Топ питань
Часова шкала
Чат
Перспективи
Паракринна сигналізація
біологічний процес З Вікіпедії, вільної енциклопедії
Remove ads
У клітинній біології паракринна сигналізація — це форма клітинної сигналізації (комунікації), за якої сигнал, вироблений клітиною, викликає зміни в сусідніх клітинах. На відміну від ендокринної форми сигналізації, молекули, відомі як паракринні фактори, дифундують на відносно коротку відстань і мають локальну дію. Однак точна відстань, яку можуть подолати паракринні фактори, невідома.
Хоча паракринна сигналізація викликає різноманітні реакції, більшість паракринних факторів використовують відносно спрощений набір рецепторів та шляхів. Фактично, відомо, що різні органи в організмі — навіть у різних видів — використовують подібні набори паракринних факторів у диференціальному розвитку.[1] Висококонсервативні рецептори та шляхи можна згрупувати в чотири основні родини: родина факторів росту фібробластів (FGF), родина Hedgehog (геджгок), родина Wnt та надродина TGF-β. Зв'язування паракринного фактора з відповідним рецептором ініціює каскади передачі сигналу, викликаючи різні реакції.
Remove ads
Паракринні фактори стимулюють компетентні реагуючі особи
Для того, щоб паракринні фактори успішно викликали реакцію в клітині-реципієнті, ця клітина повинна мати відповідні рецептори на клітинній мембрані для отримання сигналів, що також відоме як компетентність. Крім того, клітина, що відповідає, також повинна мати здатність до механістичної індукції.
Родина факторів росту фібробластів (FGF)
Узагальнити
Перспектива
Хоча родина паракринних факторів FGF має широкий спектр функцій, основні результати дослідження підтверджують ідею про те, що вони переважно стимулюють проліферацію та диференціацію.[2][3] Для виконання багатьох різноманітних функцій FGF можуть бути альтернативно сплайсовані або навіть мати різні ініціаційні кодони для створення сотень різних ізоформ FGF.[4]
Одна з найважливіших функцій рецепторів FGF (FGFR) полягає в розвитку кінцівок. Ця сигналізація включає дев'ять різних ізоформ рецептора, що мають альтернативний сплайсинг.[5] Fgf 8 та Fgf 10 є двома ключовими учасниками розвитку кінцівок. Під час ініціації розвитку передніх кінцівок та росту кінцівок у мишей, аксіальні (поздовжні) сигнали з проміжної мезодерми продукують Tbx 5, який згодом сигналізує тій самій мезодермі про продукцію Fgf 10. Потім Fgf 10 сигналізує ектодермі про початок продукування Fgf 8, який також стимулює продукцію Fgf 10. Делеція Fgf 10 призводить до появи мишей без кінцівок.[6]
Крім того, паракринна сигналізація Fgf є важливою для розвитку ока курчат. мРНК fgf8 виявляється там, де тканина диференціюється в нервову сітківку зорової чашки. Ці клітини контактують із зовнішніми клітинами ектодерми, які зрештою стануть кришталиком.[4]
Фенотип та виживання мишей після нокауту деяких генів FGFR:[5]
Шлях рецепторної тирозинкінази (RTK)
Паракринна сигналізація через фактори росту фібробластів та відповідні їм рецептори використовує тирозиновий рецепторний шлях. Цей сигнальний шлях був ретельно вивчений на очах дрозофіли та культурах пухлин людини.[7]
Зв'язування FGF з FGFR фосфорилює неактивну кіназу та активує шлях RTK. Цей шлях починається на поверхні клітинної мембрани, де ліганд зв'язується зі своїм специфічним рецептором. Ліганди, що зв'язуються з RTK, включають фактори росту фібробластів, епідермальні фактори росту, фактори росту тромбоцитів та фактор стовбурових клітин.[7] Це димеризує трансмембранний рецептор з іншим рецептором RTK, що викликає аутофосфорилювання та подальшу конформаційну зміну гомодимеризованого рецептора. Ця конформаційна зміна активує неактивну кіназу кожного RTK на залишки тирозину. Через те, що рецептор проходить через мембрану з позаклітинного середовища, через ліпідний бішар і в цитоплазму, зв'язування рецептора з лігандом також викликає трансфосфорилювання цитоплазматичного домену рецептора.[8]
Адаптерний білок (наприклад, SOS) розпізнає фосфорильований тирозин на рецепторі. Цей білок функціонує як місток, що з'єднує RTK з проміжним білком (наприклад, GNRP), запускаючи внутрішньоклітинний сигнальний каскад. У свою чергу, проміжний білок стимулює GDP-зв'язаний Ras до активованого GTP-зв'язаного Ras. GAP зрештою повертає Ras у його неактивний стан. Активація Ras далі може ініціювати три сигнальні шляхи: шлях Ras→Raf→MAP-кінази, шлях PI3-кінази та шлях Ral. Кожен шлях призводить до активації транскрипційних факторів, які потрапляють у ядро, і змінюють експресію генів.[9]
RTK-рецептор і рак
Було показано, що паракринна сигналізація факторів росту між сусідніми клітинами посилює канцерогенез. Фактично, мутантні форми одного RTK можуть відігравати причинну роль у дуже різних типах раку. Протоонкоген Kit кодує рецептор тирозинкінази, лігандом якого є паракринний білок, який називається фактором стовбурових клітин (SCF), що важливий для гемопоезу.[10] Рецептор Kit та споріднені рецептори тирозинкінази насправді є інгібіторними та ефективно пригнічують активацію рецепторів. Мутантні форми рецептора Kit, які активуються конститутивно ліганд-незалежним чином, виявлені в різноманітних злоякісних новоутвореннях.[11]
Шлях JAK-STAT та рак
Дослідження раку щитовидної залози прояснили теорію про те, що паракринна сигналізація може сприяти створенню мікросередовищ пухлини. Коли Ras перебуває у стані, зв'язаному з ГТФ, транскрипція хемокінів підвищується і вони вивільняються та зв'язуються з сусідними клітинами. Паракринна сигналізація між сусідніми клітинами створює позитивний зворотний зв'язок. Таким чином, конститутивна транскрипція підвищено експресованих білків формує ідеальне середовище для виникнення пухлин. Фактично, багаторазове зв'язування лігандів з рецепторами RTK надмірно стимулює шлях Ras-Raf-MAPK, що призводить до надмірної здатності клітин до мітозу та інвазії.[12]
JAK-STAT шлях
Окрім сигнального шляху RTK, фактори росту фібробластів також можуть активувати сигнальний шлях JAK-STAT. Замість того, щоб нести ковалентно пов'язані тирозинкіназні домени, рецептори Jak-STAT утворюють нековалентні комплекси з тирозинкіназами класу Jak (кіназа Janus). Ці рецептори зв'язуються з еритропоетином (важливим для еритропоезу), тромбопоетином (важливим для утворення тромбоцитів) та інтерфероном (важливим для опосередкування функції імунних клітин).[13]
Після зв'язуванння з лігандом і димеризації цитокінових рецепторів, JAK трансфосфорилюють один одного. Утворені фосфотирозини притягують STAT-білки. STAT-білки димеризуються та потрапляють у ядро, де діють як транскрипційні фактори і змінюють експресію генів.[13] Зокрема, STAT транскрибують гени,такі як myc, що сприяють проліферації та виживанню клітин.[14]
Фенотип та виживання мишей після нокауту деяких генів JAK або STAT:[15]
Аберантний шлях JAK-STAT та мутації в кістках
Сигнальний шлях JAK-STAT відіграє важливу роль у розвитку кінцівок, зокрема у його здатності регулювати ріст кісток через паракринну сигналізацію цитокінів. Мутації в цьому шляху були пов'язані з важкими формами карликовості: танатофорною дисплазією (летальною) та ахондроплазичною карликовістю (життєздатною).[16] Це пов'язано з мутацією в гені Fgf, що викликає передчасну та конститутивну активацію транскрипційного фактора Stat1. Поділ хондроцитів передчасно припиняється, що призводить до летальної карликовості. Клітини ростових пластинок ребер та кінцівок не транскрибуються. Таким чином, нездатність грудної клітки розширюватися перешкоджає диханню новонародженого.[17]
Шлях JAK-STAT та рак
Дослідження паракринної сигналізації через шлях JAK-STAT виявило її потенціал в активації інвазивної поведінки епітеліальних клітин яєчників. Цей перехід від епітелію до мезенхіми дуже помітний при метастазуванні.[18] Паракринна сигналізація через шлях JAK-STAT необхідна для переходу від стаціонарних епітеліальних клітин до мобільних мезенхімальних клітин, які здатні проникату у навколишні тканини. Було виявлено, що лише шлях JAK-STAT індукує міграцію клітин.[19]
Remove ads
Родина білків Hedgehog
Узагальнити
Перспектива
Родина білків Hedgehog бере участь в індукції типів клітин, створенні меж і структури тканин і виявлені у всіх двосторонніх організмах. Білки Hedgehog були вперше виявлені та вивчені у дрозофіли. Білки Hedgehog виробляють ключові сигнали для встановлення плану кінцівок і тіла плодових мушок, а також гомеостазу тканин дорослих, беруть участь у пізньому ембріогенезі та метаморфозі. Принаймні три гомологи «дрозофільного» Hedgehog були виявлені у хребетних: sonic Hedgehog, desert Hedgehog та Indian Hedgehog. Sonic Hedgehog (SHH) відіграє різні ролі в розвитку хребців, опосередковуючи сигналізацію та регулюючи організацію центральної нервової системи, кінцівок і полярності сомітів. Desert Hedgehog (DHH) експресується в клітинах Сертолі, що беруть участь у сперматогенезі. Indian Hedgehog (IHH) експресується в кишечнику та хрящах, що важливо для постнатального росту кісток.[20][21][22]
Сигнальний шлях Hedgehog
Члени родини білків Hedgehog діють шляхом зв'язування з трансмембранним рецептором «Patched», який зв'язаний з білком «Smoothened», через який може трансдукуватися сигнал Hedgehog. За відсутності Hedgehog рецептор Patched пригнічує дію Smoothened. Інгібування Smoothened призводить до того, що комплекс білків Cubitus interruptus (Ci), Fused та Cos, приєднаний до мікротрубочек, залишається неушкодженим. У цій конформації білок Ci розщеплюється, так що частина білка може потрапити в ядро та діяти як репресор транскрипції. У присутності Hedgehog, Patched більше не пригнічує Smoothened. Тоді активний білок Smoothened здатний пригнічувати протеїн-кіназу А та Slimb, так що білок Ci не розщеплюється. Цей неушкоджений білок Ci може потрапити в ядро, зв'язатися з білком CPB та діяти як активатор транскрипції, індукуючи експресію генів Hedgehog-відповіді.[22][23][24]
Сигнальний шлях Hedgehog та рак
Сигнальний шлях Hedgehog є критично важливим для правильного формування та орієнтації тканин під час нормального розвитку більшості тварин. Білки Hedgehog індукують проліферацію клітин в одних клітинах та диференціацію в інших. Аберантна активація сигнального шляху Hedgehog була пов'язана з кількома типами раку, зокрема базальноклітинною карциномою. Ця неконтрольована активація білків Hedgehog може бути спричинена мутаціями сигнального шляху, які можуть бути незалежними від ліганду, або мутацією, що викликає надмірну експресію білка Hedgehog, яка може бути залежною від ліганду. Крім того, було показано, що індукована терапією активація сигнального шляху Hedgehog необхідна для прогресування пухлин раку простати після андроген-деприваційної терапії.[25] Цей зв'язок між сигнальним шляхом Hedgehog та раком людини може забезпечити можливість терапевтичного втручання як лікування таких видів раку. Сигнальний шлях Hedgehog також бере участь у нормальній регуляції популяцій стовбурових клітин і необхідний для нормального росту та регенерації пошкоджених органів. Це може забезпечити ще один можливий шлях для онкогенезу через сигнальний шлях Hedgehog.[26][27][28]
Remove ads
Родина білків Wnt
Узагальнити
Перспектива
Родина білків Wnt включає велику кількість глікопротеїнів багатих на цистеїн. Білки Wnt активують каскади передачі сигналів через три різні шляхи: канонічний шлях Wnt, шлях неканонічної планарної клітинної полярності (PCP) та неканонічний шлях Wnt/Ca2+. Білки Wnt, здається, контролюють широкий спектр процесів розвитку та вважаються необхідними для контролю орієнтації веретена поділу, клітинної полярності, адгезії, опосередкованої кадгерином, та раннього розвитку ембріонів у багатьох різних організмах. Сучасні дослідження показали, що порушення регуляції сигналізації Wnt відіграє певну роль в утворенні пухлин, оскільки на клітинному рівні білки Wnt часто регулюють проліферацію клітин, морфологію клітин, рухливість клітин та долю клітин.[29]
Канонічний сигнальний шлях Wnt
У канонічному шляху білки Wnt зв'язуються зі своїм трансмембранним рецептором родини білків Frizzled. Зв'язування Wnt з білком Frizzled активує білок Disheveled. В активному стані білок Disheveled пригнічує активність ферменту глікогенсинтази кінази 3 (GSK3). Зазвичай активний GSK3 запобігає дисоціації β-катеніну на білок APC, що призводить до деградації β-катеніну. Таким чином, інгібований GSK3 дозволяє β-катеніну дисоціюватися від APC, накопичуватися та переміщатися до ядра. У ядрі β-катенін асоціюється з транскрипційним фактором Lef/Tcf, який вже діє на ДНК як репресор, пригнічуючи транскрипцію генів, з якими він зв'язується. Зв'язування β-катеніну з Lef/Tcf діє як активатор транскрипції, активуючи транскрипцію генів, що реагують на Wnt.[30][31][32]
Неканонічні сигнальні шляхи Wnt
Неканонічні шляхи Wnt забезпечують шлях передачі сигналу для Wnt, який не включає β-катенін. У неканонічних шляхах Wnt впливає на актин та мікротрубочний цитоскелет, а також на транскрипцію генів.
Шлях неканонічної планарної клітинної полярності (PCP)
Неканонічний шлях PCP регулює морфологію, поділ та рух клітин. Знову ж таки, білки Wnt зв'язуються та активують Frizzled, таким чином Frizzled активує білок Disheveled, який прив'язаний до плазматичної мембрани через білок Prickle та трансмембранний білок Stbm. Активний Disheveled активує RhoA ГТФазу через Disheveled-асоційований активатор морфогенезу 1 (Daam1) та білок Rac. Активний RhoA здатний індукувати зміни цитоскелету, активуючи Roh-асоційовану кіназу (ROCK), та безпосередньо впливати на транскрипцію генів. Активний Rac може безпосередньо індукувати зміни цитоскелету та впливати на транскрипцію генів через активацію JNK.[30][31][32]
Неканонічний шлях Wnt/Ca2+
Неканонічний шлях Wnt/Ca2+ регулює внутрішньоклітинний рівень кальцію. Знову ж таки, Wnt зв'язується та активується з Frizzled. Однак у цьому випадку активований Frizzled змушує зв'язаний G-білок активувати фосфоліпазу (PLC), яка взаємодіє з PIP2 та розщеплює його на DAG та IP3. IP3 потім може зв'язуватися з рецептором на ендоплазматичному ретикулумі, вивільняючи внутрішньоклітинні запаси кальцію та індукуючи кальцій-залежну експресію генів.[30][31][32]
Сигнальні шляхи Wnt та рак
Сигнальні шляхи Wnt є критично важливими в міжклітинній передачі сигналів під час нормального розвитку та ембріогенезу і необхідні для підтримки дорослої тканини, тому неважко зрозуміти, чому порушення сигнальних шляхів Wnt може сприяти дегенеративним захворюванням і раку у людини.
Сигнальні шляхи Wnt є складними, включають багато різних елементів, і тому мають багато мішеней для неправильної регуляції. Мутації, що викликають конститутивну активацію сигнального шляху Wnt, призводять до утворення пухлини та раку. Аберантна активація сигнального шляху Wnt може призвести до збільшення проліферації клітин. Сучасні дослідження зосереджені на дії сигнального шляху Wnt на регуляцію вибору стовбурових клітин для проліферації та самооновлення. Ця дія сигналізації Wnt у можливому контролі та підтримці стовбурових клітин може забезпечити можливе лікування раку, що демонструє аберантну сигналізацію Wnt.[33][34][35]
Remove ads
Суперродина TGF-β
Узагальнити
Перспектива
TGF (Трансформуючий фактор росту) — це сімейство білків, що включає 33 члени, що кодують димерні, секретовані поліпептиди, що регулюють розвиток.[36] Багато процесів розвитку знаходяться під його контролем, включаючи гаструляцію, осьову симетрію тіла, морфогенез органів та гомеостаз тканин у дорослих.[37] Усі ліганди TGF-β зв'язуються з рецепторами типу I або типу II, створюючи гетеротетрамічні комплекси.[38]
Шлях TGF-β
Шлях TGF-β регулює багато клітинних процесів у розвитку ембріонів та дорослих організмів, включаючи ріст клітин, диференціацію, апоптоз та гомеостаз. У людини та інших ссавців існує п'ять видів рецепторів II-го типу та сім типів рецепторів I-го типу. Ці рецептори відомі як «кінази подвійної специфічності», оскільки їхній цитоплазматичний кіназний домен має слабку тирозинкіназну активність, але сильну серин / треонінкіназну активність.[39] Коли ліганд суперродини TGF-β зв'язується з рецептором II-го типу, він залучає рецептор I-го типу та активує його шляхом фосфорилювання залишків серину або треоніну його «GS»-боксу.[40] Це утворює активаційний комплекс, який потім може фосфорилювати білки SMAD.
Шлях SMAD
Існує три класи SMAD:
- Рецепторно-регульована SMAD (R-SMAD)
- SMAD зі спільним медіатором (Co-SMAD)
- Інгібіторний SMAD (I-SMAD)
Приклади SMAD у кожному класі:[41][42][43]
Суперродина TGF-β активує членів родини SMAD, які функціонують як транскрипційні фактори. Зокрема, рецептор I-го типу, активований рецептором II-го типу, фосфорилює R-SMAD, які потім зв'язуються з ко-SMAD, SMAD4. R-SMAD/Ко-SMAD утворює комплекс з імпортином і потрапляє в ядро, де вони діють як транскрипційні фактори та або підвищують, або знижують експресію цільового гена.
Специфічні ліганди TGF-β призведуть до активації R-SMAD SMAD2/3 або SMAD1/5. Наприклад, коли активін, Nodal або ліганд TGF-β зв'язується з рецепторами, фосфорильований рецепторний комплекс може активувати SMAD2 та SMAD3 шляхом фосфорилювання. Однак, коли ліганд BMP зв'язується з рецепторами, фосфорильований рецепторний комплекс активує SMAD1 та SMAD5. Потім комплекси Smad2/3 або Smad1/5 утворюють димерний комплекс зі SMAD4 та стають факторами транскрипції. Хоча в цьому шляху бере участь багато R-SMAD, існує лише один ко-SMAD — SMAD4.[44]
Шлях Не-SMAD
Не-Smad сигнальні білки сприяють реакціям сигнального шляху TGF-β трьома способами. По-перше, не-Smad сигнальні шляхи фосфорилюють Smad. По-друге, Smad безпосередньо сигналізують іншим шляхам, безпосередньо спілкуючись з іншими сигнальними білками, такими як кінази. Нарешті, TGF-β рецептори безпосередньо фосфорилюють не-Smad білки.[45]
Члени суперродини TGF-β
1. Родина TGF-β
Ця родина включає TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 та TGF-β5. Вони беруть участь у позитивній та негативній регуляції клітинного поділу, формуванні позаклітинного матриксу між клітинами, апоптозі та ембріогенезі. Вони зв'язуються з рецептором TGF-β II типу (TGFBRII).
TGF-β1 стимулює синтез колагену та фібронектину й пригнічує деградацію позаклітинного матриксу. Зрештою, це збільшує вироблення позаклітинного матриксу епітеліальними клітинами.[38] Білки TGF-β регулюють епітелій, контролюючи, де і коли він розгалужується, утворюючи протоки нирок, легень та слинних залоз.[38]
2. Родина кісткових морфогенетичних білків (BMP)
Спочатку було виявлено, що члени родини BMP, як випливає з їхньої назви, індукують формування кісток. Однак BMP є дуже багатофункціональними та також можуть регулювати апоптоз, міграцію клітин, поділ клітин та диференціацію. Вони також визначають передню/задню вісь, індукують ріст та регулюють гомеостаз.[36]
BMP зв'язуються з рецептором кісткового морфогенетичного білка II-го типу (BMPR2). Деякими білками родини BMP є BMP4 та BMP7. BMP4 сприяє утворенню кісток, викликає загибель клітин або сигналізує про формування епідермісу, залежно від тканини, на яку він діє. BMP7 має вирішальне значення для розвитку нирок, синтезу сперматозоїдів та поляризації нервової трубки. Як BMP4, так і BMP7 регулюють стабільність та обробку зрілих лігандів, включаючи деградацію лігандів у лізосомах.[36] BMP діють шляхом дифузії з клітин, які їх створюють.[46]
Інші члени суперродини TGF-β
- Родина Vg1
- Родина Активіну
- Бере участь в ембріогенезі та остеогенезі
- Регулюють інсулін та гормони гіпофіза, гонад та гіпоталамуса
- Фактори виживання нервових клітин
- Три активіни: активін А, активін В та активін АВ.
- Гліальний нейротрофічний фактор (GDNF)
- Необхідний для диференціації нейронів нирок та кишечника
- Мюллерівський гальмівний фактор
- Бере участь у визначенні статі ссавців
- Вузловий
- Зв'язується з рецептором активіну А типу 2B
- Утворює рецепторний комплекс з рецептором активіну А типу 1B або з рецептором активіну А типу 1C.[47]
- Фактори росту та диференціації (ФРД)
Зведена таблиця сигнального шляху TGF-β
Remove ads
Приклади
Фактори росту та фактори згортання крові є паракринними сигнальними агентами. Локальна дія сигналізації факторів росту відіграє особливо важливу роль у розвитку тканин. Також ретиноєва кислота, активна форма вітаміну А, функціонує паракринним чином, регулюючи експресію генів під час ембріонального розвитку у вищих тварин.[48] У комах алатостатин контролює ріст через паракринну дію на corpora allata.
У зрілих організмах паракринна сигналізація бере участь у реакціях на алергени, відновленні тканин, утворенні рубцевої тканини та згортанні крові. Гістамін — це паракрин, який вивільняється імунними клітинами бронхіального дерева. Гістамін викликає звуження гладком'язових клітин бронхів, що призводить до звуження дихальних шляхів.[49]
Remove ads
Див. також
- цАМФ-залежний шлях
- Перехресні перешкоди (біологія)
- Ліпідна сигналізація
- Місцевий гормон — або паракринний гормон, або гормон, що діє як паракринним, так і ендокринним чином
- Сигнальний шлях MAPK
- Netpath — кураторський ресурс шляхів передачі сигналів у людей
- Паракринний регулятор
Примітки
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads