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锂 (药物)
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锂盐（英语：Lithium salts）为含锂离子的离子化合物，临床上通常指碳酸锂。锂盐在医学上可作为一种精神科药物，用于双相障碍与其他抗抑郁药治疗无效的重性抑郁障碍[2]。锂能够降低这些疾病患者的症状发生，进而减少患者自杀的机会。[3]，经口服后由胃肠吸收，而经肾脏由尿代谢[2]。
此条目的主题是药学上使用的锂盐。关于其他与“锂”名称相近或相同的条目，请见“锂 (消歧义)”。
锂盐的常见副作用有频尿、手抖、流涎（sialorrhea）、钾离子缺乏等[2]。严重者有甲状腺机能低下症、尿崩症与锂中毒[2]。因此建议监测其血中浓度，降低中毒风险[2]。如果血液中锂浓度过高，可能出现腹泻、呕吐、协调不良、嗜睡、耳鸣[2]。孕妇使用锂化合物可能造成胎儿发育问题[2]。哺乳期妇女服用则似无问题[4]。锂化合物属一种心境稳定剂[2]。这种药物的作用机转尚不明确。[2]
锂盐是一种白色结晶性粉末；无臭，无味；水溶液呈现碱性反应。有明显抑制躁狂情绪的作用，还可改善精神分裂症的情感障碍。可抑制去甲肾上腺素能和多巴胺能神经末梢递质释放，增加突触前膜对递质的再摄取，使突触后膜受体敏感性降低，增加脑内5-羟色胺合成。口服易吸收，不与血浆蛋白结合。体内的排泄速度个体差异很大。治疗双相障碍时，剂量与中毒量比较接近。大于1.5mmol/L，出现轻度毒性反应；大于2mmol/L，有严重反应发生。必须在血药浓度监测下使用。高龄患者或肾功能不全者不适合服用。
在1800年代锂盐曾被用于治疗痛风、癫痫和癌症。1948年，澳洲医师John Cade开始将锂盐使用于精神性疾病[5]。锂盐也是被列入世界卫生组织基本药物标准清单的基本药物，为基础公卫体系必备药物之一[6]。本品属通用名药物[2]，2014年的批发价大约是每日0.12 到 0.20 美金[7]。在美国，每日药价大约花费 0.90 到 1.20 美金[2]。
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用途
主要用于双相障碍。可以预防未来的躁狂期，对已有躁狂也有控制作用。[8]处理抑郁期的效果比丙戊酸确切，但不如抗精神病药物。[9][10][11]或许对双相障碍合并的物质滥用障碍也有帮助。[12][13][14]传统上认为可以降低自杀，但证据并不支持。[15]
对于其他药物无效的重性抑郁障碍也有效。一般作为SSRI的附加治疗，[16][17][18]不但可以提高起效率，还可以缩短起效所需时间。[19]也有用于附加给拉莫三嗪等抗癫痫药的。[20]极少有单独用的，似乎用于复发者比用于新发者更有效。[21]
也用于阿尔茨海默症。可以缓解疾病发展。[22][23]似乎也有预防作用。双相患者患阿尔茨海默症概率总体高于常人，但长期服用锂的双相患者患病率低于常人。[22]使用丙戊酸者和锂、丙戊酸联用者的发病率高于常人。[24]
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注意事项
双相障碍服用锂盐的注意事项是要把血中的锂浓度控制在安全而有效的范围内，发病的急性期要控制在0.8-1.2mmol/L，稳定期要维持在0.4-1.0 mmol/L。浓度太高，会有中毒的危险，太低则无法达到疗效。而这里所谓的锂浓度指的是距离最后一次服锂盐9到13小时抽血测定的资料，也就是一天当中血中锂浓度最低的值。开始服药的头二个星期，要每周测量血中锂浓度，接下来每个月测量一次，之后可以每半年抽血追踪。
现时锂对双相障碍的最低有效剂量有持续向低调整的趋势，建议最低值已从传统的0.6mmol/L调整到0.4mmol/L。原则上说，使用锂应采用一个患者身上的最低有效剂量，所以剂量要缓慢增加。[26]低浓度对应的剂量对于一些患者来说不足以控制发病，[27]但也有重分析指出更大的因素是低剂量时药物的谷浓度过低，而非平均浓度过低。[28]采用缓释制剂可以降低峰值浓度，降低不良反应，对平均和谷值则影响不大。[29]
锂有异味。饭后服药，比较不会不舒服。食物也会增加吸收率。[29]
对于阿尔茨海默症患者，用0.3mmol/L左右的剂量足矣。[30]对抑郁症，0.6–0.8mmol/L也足够，0.2–0.6mmol/L也可能有效。[31]
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药物副作用与不良反应
- 消化系统方面：恶心及呕吐是最常见的副作用，大约出现在50%的人身上。分成多次在饭后服药可以减轻这方面的不舒服。恶心呕吐在刚开始服药的几个星期会发生，会慢慢减轻，如果是治疗的后期变得比较严重，则要考虑锂中毒的可能性。另外有30%的人会抱怨体重增加。
- 中枢神经及肌肉方面：这方面包括疲倦、头晕、觉得手脚较沉重无力、手抖、思变得比较迟钝不敏锐。一般治疗剂量下，锂引起的手抖属微抖，锂中毒时，手抖会很明显。
- 肾脏系统肾脏系统：频尿及易口渴也是常见的副作用，多数人这类副作用会慢慢改善，但是少数人会出现尿崩症。所以在治疗前需检查肾功能，治疗期间也要定期检查肾功能。
- 循环系统方面：锂可引起类似低血钾的心电图变化，这些变化通常是良性的。少数人会出现较严重的心脏窦节传导障碍，所以心脏病患者用锂盐要小心。
- 皮肤方面：有些人会出现长面疱、掉发。少数人会出现牛皮癣。另外有些人服用锂盐后会出现史蒂芬斯－强森综合征，严重者会致命。
- 甲状腺功能：有些人会呈现甲状腺机能低下，一些人在继续治疗中，甲状腺机能会复原，有一些需要服用甲状腺荷尔蒙。
- 精神方面：有些人服用后会有躁动的情况(两脚不住跺着地面的行为)。
- (注意)长期服用锂盐可能影响甲状腺和肾功能，患者必须定期追踪。
对于大部分的患者，锂不会降低智力，反而会稍微出现一些改善。[32]
约有5%的患者在服用锂时出现体重上升。体重上升一开头会比较快，但之后就会在1–2 kg这个范围内稳定下来。[33]
比较老的文献认为锂和肾病有关联性。[34][35] 大约一半的长期用者有肾源性尿崩症，[35]传统上认为还可能恶化到后期尿崩，[36][37]甚至0.2-0.7%最终肾衰。[38]
更新的、更严谨的临床数据并不能证明锂有这些严重伤害。[31]Nielsen et al. (2018)收集了2010年起的6个大型观察式研究，发现肾功能降低的情况有被监视偏差夸大。[39]Davis et al. (2018)采用1977–2018的文献，发现锂和慢性肾病和肾衰竭的关联证据不足，且研究数据互相矛盾。[40]
传统认为锂会导致甲状腺功能减退（甲减）。实际上甲减是双相患者常见的并发症，和锂没有统计学上有意义的关系。Lambert 等人 (2016) 比较了使用 9 种不同药物治疗的双相情感障碍患者的甲状腺功能减退症发生率，发现锂盐使用者在双相情感障碍患者中的甲状腺功能减退症发生率并不特别高 (8.8%)，仅为 奥卡西平 使用者 (6.3%) 的 1.39 倍。锂盐和喹硫平在甲状腺功能减退症发生率方面没有统计学差异。然而，锂盐使用者接受甲状腺功能减退症检测的频率比使用其他药物的人高得多。作者写道，在理解锂盐对甲状腺的影响时可能存在监测偏差，因为锂盐使用者接受检测的频率是其他药物的 2.3 到 3.1 倍。此外，作者认为，由于无论是否接受锂盐治疗，甲状腺功能减退症在双相情感障碍患者中都很常见，因此应该对所有双相情感障碍患者进行定期甲状腺检测，而不仅仅是那些接受锂盐治疗的患者。[41][39]
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病例报告显示孕早期用锂会增加先天性心脏病风险。发病率和剂量相关，高剂量更危险。锂增加的畸形风险常处于统计显著性的边缘：2017年的AMX档案研究仅发现孕早期日服900毫克以上碳酸锂有显著的畸形风险；[42]2018年的荟萃研究未发现孕早期使用和先心病有显著的关系，但发现和“各种畸形”总体而言有显著的关系。[43]锂对于其他方面的影响相对轻微。2024年荟萃分析认为“在孕期中任何时期的暴露”会轻微提高早产和胎儿出生时身体大于正常的风险。[44]
锂对于预防孕期和产后复发确实有效。[42]考虑到停用锂后果可能严重，也有权衡利弊后医患共同决定[45]继续使用的情况。推荐这类病人使用超声检测胎儿心脏发育。[46]由于怀孕会降低血锂水平，也建议这类病人更常检测血锂浓度。[42]相比丙戊酸和卡马西平，锂的致畸性弱很多，因此有做这种决定的空间。双相也有致畸性更弱的药物，如拉莫三嗪和抗精神病药。[47]
在生产后立刻开始用锂，也对预防产后复发和产后思觉失调有用。对于有产后思觉失调史的患者而言，这样做的效果足够。对于确诊双相的患者而言，这样做的效果不如孕期继续用锂。[42]
如果双相患者处于情绪稳定状态（euthymia）并打算备孕，那么可以考虑是否要停用锂。如果在服用锂时发现怀孕，停用则没有意义。[44]
未发现锂对胎儿的大脑发育有影响。[48]
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少量锂进入乳汁，暂不明确是否有后果。在有定期监测婴儿健康，且锂控制情绪确切有效的情况下，哺乳时用锂或许可以接受。[49][50]
服用过量和中毒
当人意外或故意服用过量，也许会发生锂中毒的急性作用。当人在治疗中累积高剂量，也许会发生锂中毒的慢性作用。 症状包括恶心、呕吐、腹泻、虚弱、失调、混乱、无生气、多尿症、癫痫发作和昏迷。其它锂中毒反应包括普遍的颤抖、肌束颤搐、惊厥和肾功能衰竭。[51] 关于急性锂中毒或长期用恰当的剂量治疗，从中毒存活下来的人可能产生持续性的神经毒性，许多人已经描述是一种"不可逆的神经锂中毒症状" (SILENT)。包括小脑的官能障碍。[52]
服用过量时，通常血液浓度超过1.5 mmol Li+/l， 可能是严重的，并且中毒反应包括颤抖、失调、发音困难、眼球震颤、肾功能衰竭、混乱和惊厥。假如这些潜在的危害症状出现，应该停止治疗，依血液的锂浓度再决定回复锂中毒的措施。
锂中毒会消耗钠。同时使用利尿剂时，禁止由远位尿细管摄取钠(例如：噻嗪类利尿剂)，这是应该避免而且有危害的，因为这可能会加强锂在近位尿细管的再吸收，导致潜在的中毒层级提高。在轻微的案例，抽出锂并且给予充足的钠流体将会从中毒中回复。血液浓度超过2.5 mmol Li+ /l通常算是严重中毒，需要急救。当达到中毒浓度，最强烈的中毒也许有1或2天的延迟才发生。
- 锂中毒：锂中毒的症状从轻到重如下。
- 轻度中毒：血液锂浓度在1.5-2.0 mmol/L，人讲话会变得口齿不清、显著手抖、水泻、嗜睡。
- 中度中毒：血液锂浓度超过2.0 mmol/L时，病人会呈现意识障碍、肌腱反射高亢、抽筋、血压不稳、循环衰竭、急性肾小管坏死、心电图异常、全身僵硬。
- 重度中毒：血液锂浓度超过4.0 mmol/L可能会危及生命，或留下脑不可逆性性的损伤。
- 认知障碍。
- 有些患者则有口齿不清、嗜睡的情形出现，须考虑是否为血中锂盐浓度过高所起的中毒现象，须紧急送医。
- 话多、情绪亢奋、每天睡眠少于3小时，严重会有暴力倾向，甚至自杀等。
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机理
目前对作用机理不明确，不排除同时存在多个机理的可能。比较受支持的理论是锂激活MEK通路，从而抑制GSK3B，激活mTOR通路，通过Akt/PKB信号通路起到神经保护作用。[53]支持这一理论的证据是：
- GSK3B受单胺系统调控，躁狂期被激活。[54][53]
- GSK3B通过磷酸基化抑制Β-连环蛋白和CREB两种转录因子，导致神经营养因子表达下降。锂可以造成BDNF等因子表达回升。[55][56][57]长期使用锂的患者负责情绪和认知的大脑区域，灰质体积有提升。[58]不用锂双相患者的大脑白质完整性较正常人低，但用锂的则无区别。[59]丙戊酸对灰质有类似的效果，对白质没有。[58]长期使用锂可以增加双相患者的认知能力。[32]
- 抑制CREB也会增加Bcl-2转录。这样可以增加线粒体抗氧化能力，抑制细胞凋亡，延长神经元寿命。[58][60]
此外锂也会通过AP-1转录因子增加中脑星形胶质细胞衍生的神经营养因子表达。MANF可以调控涉及未折叠蛋白反应的因子GRP78。[61]
历史
锂于19世纪，因科学家发现它在实验室中能溶解由肾脏分离出的尿酸结晶而开始用于痛风治疗。然而要溶解人体内尿酸所需的锂剂量具毒性。[65]由于当时盛行尿酸过量与多种疾病（包括抑郁和躁狂）相关的理论，丹麦医生卡尔·朗格 [66]和美国军医出身，在纽约执业的的威廉·亚历山大·哈蒙德[67]自1870年代起便使用锂来治疗躁狂。
进入20世纪初，随着情绪障碍理论的演进，所谓的"脑部痛风"作为一种医学病症已不复存在，锂在精神医学中的应用也大多被弃用。但仍有几种锂制剂用于控制肾结石和尿酸体质。[68]随着知识积累，显示钠摄入过量与高血压和心脏病有关，有开立锂盐给患者，作为膳食食盐（氯化钠）的替代品的做法。但在1949年2月出现副作用和死亡案例的详细报告，此做法和锂的销售在美国均遭到禁止。[69]
在维多利亚州皇家公园精神病院（Royal Park Psychiatric Hospital）工作的澳大利亚精神科医师约翰·凯德和生化学家雪莉·安德鲁斯于1949年重新发现锂盐能治疗躁狂的作用。[70]他们在寻找导致精神症状的代谢化合物时，发现锂离子能让啮齿动物镇静。凯德在亲身试验，确认对人体安全后，提出将锂盐作为镇静剂。他成功控制长期住院患者的躁狂，让锂成为首批成功治疗精神疾病的药物应用之一，为未来几十年其他精神药物的发展奠下基础。[71]
世界各国对此疗法采纳缓慢，主因是即使相对轻微的过量服用也可能导致用者死亡，包括先前氯化锂被用作食盐替代品所造成的死亡案例。直到1970年美国食品药物管理局（FDA）才批准将锂用于治疗躁狂，[72]是全球第50个批准的国家。[68]
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研究
暂不清楚锂对于人类寿命的影响。曾有研究说锂导致端粒延长、全因死亡率下降，但2024年大型的英国BioBank研究并无发现此效果，只是静息心率稍低。[73]2023年基于英国BioBank的研究声称锂可降低全因死亡率，但由于数据授权原因（BioBank数据当时授权给作者用于新冠病毒相关研究）已撤回。[74]
参考资料
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