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艾格司他
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艾格司他[2]（INN：eliglustat），曾譯依利格魯司他[3]或依利格魯司特[4]，中文商品名高雪嘉（Cerdelga）[5]，是密歇根大學最初發現，並由賽諾菲旗下健贊公司研發的一種用於治療I型戈謝病的口服藥物[1][6]。以酒石酸鹽形式（酒石酸艾格司他，英語：eliglustat tartrate）給藥，2014年8月19日通過美國FDA批准上市[7]，截止至2023年已在歐盟、日本[4]、中國[8]、台灣[5]等55個國家和地區獲批[2]。
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作用機制
戈謝病是一種常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，由編碼溶酶體內的葡萄糖腦苷脂酶基因（GBA基因）發生突變使β-葡萄糖腦苷脂酶不能正常合成。由此導致葡萄糖腦苷脂不能正常代謝分解，並堆積在各器官中的單核巨噬細胞溶酶體內，產生脾臟和肝臟腫大、貧血、過量出血和骨病等器官、組織受損症狀[5][9]。
艾格司他為葡萄糖腦苷脂的結構類似物，對神經酰胺葡糖基轉移酶（葡萄糖腦苷脂合成酶）具有抑制作用，從而可減少葡萄糖腦苷脂在溶酶體中的堆積，改善發病症狀[10][11][5][9]。
艾格司他屬於底物減少療法藥物[4]。發表在《美國醫學會雜誌》上的III期臨床試驗結果顯示，未經治療的I型戈謝病患者在接受口服此藥進行底物減少療法後，出現了脾臟大小、肝臟大小、血紅蛋白水平以及血小板水平顯著改善的效果[12]。
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藥理學
服用艾格司他後，不同代謝強度的患者達到峰值濃度（Cmax）的時間不同，介於1.5-3小時之間。進入血漿後，血漿蛋白結合率為76-83%。在肝臟內經細胞色素P450中的CYP2D6酶代謝以及部分經CYP3A4酶代謝，分子中的辛酰基和2,3-二氫-1,4-苯並二氧六環基團發生連續氧化，產生無藥理活性的代謝產物。這些代謝產物42%經腎臟以尿液排出，51%經糞便排出，清除半衰期介於6.5小時（強代謝者）和8.9小時（弱代謝者）之間[5][13][14]。
不良反應
常見的不良反應有腹痛、腹瀉、上腹疼痛的消化不良症狀；背部、四肢和頭部疼痛以及疲勞。嚴重的會導致PR波延長、QT波延長、QRS複合波變寬的心血管症狀[5][13]。
因其由CYP2D6酶和CYP3A4酶代謝，若與葡萄柚等強CYP3A抑制劑同食會使得血藥濃度增加，QTc波，PR波或QRS波延長造成心率不齊[5][14]。或與貫葉連翹同食會促進CYP3A4代謝途徑引起血藥濃度下降[14]。
歷史
早在1982年，就職於密立根大學的Norman Radin開始嘗試是否可以通過抑制戈謝病患者體內相關葡萄糖腦苷脂的合成來實現對該病治療，底物減少療法的概念開始誕生[15]。到了90年代中期，他和實驗室同事Jim Shayman已經發現了幾種候選藥物[16]。
自1991年以來，健贊一直在銷售當時戈謝病的唯一藥物伊米苷酶，且作為該公司主要營收來源。健贊起初是拒絕了他們發現的幾種藥物，直到健贊的競爭對手開始研發戈謝病的底物減少療法藥物，導致伊米苷酶的地位被威脅，引發健贊股票當日下跌30%。於是健贊於2000年收購了Radin和Shayman的艾格司他開發權，並在之後的13年內支付了此藥的人體臨床試驗費用。2014年8月通過FDA上市批准。11月，密歇根大學以6560萬美元的價格將艾格司他75%專利權出售給了PDL BioPharma，由此PDL獲得了授權專利到期前所有專利使用費的分成[17][16][15]。
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社會文化
2014年艾格司他上市後，按藥物要求的每日兩次計，每年費用達到310,250美元。作為對比，每月注射兩次的伊米苷酶年費用僅為300,000美元，不過艾格司他的製造成本要略低於伊米苷酶。健贊維持如此高的價格因為其被列入孤兒藥範疇，會得到保險公司或政府的資助以維持公司收支平衡[18]。
艾格司他作為罕見病治療的孤兒藥，在美國和歐盟上市後均享有市場獨占期。在美國根據《孤兒藥法案》規定享有7年獨占期直至2021年，而在歐盟則享有為期10年的市場獨占期直至2025年[17]。
參考文獻
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