奧希替尼

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奧希替尼 （英語：Osimertinib，又名奧沙替尼）^[2][3] 是一種用於治療非小細胞肺癌的小分子靶向抗腫瘤藥物，^[4][5] 它由阿斯利康公司開發，為第三代表皮生長因子受體抑制劑。該藥物於2017年被FDA和歐盟批准用於治療非小細胞肺癌，2018年被CFDA批准用於治療晚期或轉移性非小細胞肺癌。

奧希替尼

臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）	Tagrisso, Tagrix
其他名稱	AZD9291
AHFS/Drugs.com	tagrisso
核准狀況	歐 EMA: yes
給藥途徑	Oral 片劑
ATC碼	L01XE35 (WHO)
法律規範狀態
法律規範	美：處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率	Probably high[1]
藥物代謝	Oxidation (CYP3A（英語：CYP3A）)
生物半衰期	48 hours
排泄途徑	Feces (68%), urine (14%)
識別資訊
IUPAC命名法 N-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
CAS號	1421373-65-0
PubChem CID	71496458
DrugBank	DB09330
ChemSpider	31042598
UNII	3C06JJ0Z2O
KEGG	D10766
ChEBI	CHEBI:90943 Y
PDB配體ID	YY3 (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID501025961
化學資訊
化學式	C28H33N7O2
摩爾質量	499.62 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像
SMILES CN1C=C(C2=CC=CC=C21)C3=NC(=NC=C3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC
InChI InChI=1S/C28H33N7O2/c1-7-27(36)30-22-16-23(26(37-6)17-25(22)34(4)15-14-33(2)3)32-28-29-13-12-21(31-28)20-18-35(5)24-11-9-8-10-19(20)24/h7-13,16-18H,1,14-15H2,2-6H3,(H,30,36)(H,29,31,32) Key:DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N

臨床用途

奧希替尼用於治療EGFR T790M基因突變陽性且第一代和第二代表皮生長因子受體抑制劑治療無效的晚期或轉移性非小細胞肺癌。^[6]該突變往往是由於癌細胞天然耐藥性或第一代及第二代表皮生長因子受體抑制劑（如吉非替尼、阿法替尼等）治療過程中產生耐藥性所導致的。^[7]

在美國，用奧希替尼來治療T790M陽性非小細胞肺癌的患者在治療之前必須接受由聯邦政府批准的伴隨診斷測試來測定患者T790M突變的情況，從而確定合理的治療方案，FDA已批准FoundationOne伴隨診斷用於該測試。^[8] 在歐洲和其他國家，T790M突變的情況可以通過基因診斷技術來分析。^[9]

接受奧希替尼治療的患者通常在開始治療後大約第10個月產生耐藥性。^[10] 大多數臨床的耐藥性病例主要是由外顯子20C797S突變所引起的。^[11]

奧希替尼對胎兒有不利影響，故孕婦禁用此藥。有間質性肺病或QT間期延長綜合症的患者應慎用此藥。^[6]

用法用量

既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者：推薦劑量為每次 150 mg，口服，每日一次， 直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。^[12]

不良反應

奧希替尼常見（大於10％）的不良反應包括腹瀉、口腔炎、皮疹、皮膚干癢、甲溝炎、血小板下降和白血球及低嗜中性白血球降低等。^[6]

奧希替尼偶見（1％-10％）的不良反應包括間質性肺病。^[6]

藥物相互作用

奧希替尼在肝臟通過CYP3A4和CYP3A5代謝失活，大環內酯類抗生素、抗真菌藥和抗病毒藥物等肝藥酶抑制劑能延長奧希替尼的作用時間，而利福平等肝藥酶誘導劑會降低奧希替尼的療效。^[6]

藥理學

奧希替尼能與T790M突變陽性的EGFR蛋白結合；^[6] 它還能與L858R突變陽性的EGFR結合併能使EFGR上的19外顯子失活。

奧希替尼在體內的吸收及代謝過程遵循線性藥物動力學，其血藥濃度達峰時間約為6小時，半衰期約為48小時，清除率為14.2L/h。原形藥經肝臟代謝後68%通過糞便排泄，14%通過尿液排泄。

化學結構

臨床上主要應用的為奧希替尼的甲磺酸鹽（即甲磺酸奧希替尼），化學式為C₂₈H₃₃N₇O₂•CH₄O₃S，分子量為596g/mol，IUPAC名稱為N-（2-2-二甲氨基乙基-甲基氨基-4-甲氧基-5-[4-（1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]氨基苯基）丙-2-烯胺甲磺酸鹽。

歷史

奧希替尼的研發於2009年開始，並於2012年取得目標化合物。該項目通過針對靶點的藥物結構設計方法，旨在找到能選擇性針對T790M突變陽性非小細胞癌的第三代表皮生長因子受體抑制劑。^[13]

奧希替尼在第一階段研究結果發表後於2014年4月被FDA指定加入突破治療法案計劃，^[13] 並於2015年11月得到了FDA加速批准程序與優先審查。^[14]

2016年2月EMA臨時批准奧希替尼進入加速審批程序，它也是該程序成立以來第一個接受此程序的藥物。^[13]

藥品經濟學

該藥在美國上市初的價格為一個月療程12,750美元。^[15]:59