尼洛替尼

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尼洛替尼（英語：Nilotinib），是由瑞士諾華公司研製銷售^[1]，治療慢性骨髓性白血病的第二代/新一代標靶藥物^[2]。在一項I型臨床試驗中，尼洛替尼被發現，其也因其臨床編號稱之為AMN107。該藥藥效安全，並對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒細胞性白血病患者服用伊馬替尼（英語：imatinib）而產生的抗藥性有很好的療效。^[3]在一項研究調查中，92%的患者（已經出現抗藥性或藥效遲鈍性）通過五個月的療程而獲得了正常的白血球總量標準^[4]。是一種酪氨酸激酶抑制劑，其含量主要抑制BCR-ABL^[5]、KIT、LCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等。2007年，該藥已被美國FDA批准用於治療慢性骨髓性白血病。及後於2009年, 被歐盟EMA批准治療慢性骨髓性白血病。於2011年，於香港得到批准發售^[2]。2022年10月，諾華與藥品專利池達成協議，授權生產尼洛替尼的仿製藥供應予中低收入國家使用^[6]。

尼洛替尼

臨床資料
核准狀況	歐 EMA: yes 美 FDA: Nilotinib
給藥途徑	Oral
ATC碼	L01XE08 (WHO)
法律規範狀態
法律規範	英：處方藥（℞-only） (POM) 美：處方藥（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度	30%
血漿蛋白結合率	98%
藥物代謝	膽
生物半衰期	17 h
排泄途徑	膽道
識別資訊
IUPAC命名法 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-(trifluoromethyl)phenyl]-3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino]benzamide
CAS號	641571-10-0（(base)）  Y
PubChem CID	644241
ChemSpider	559260 Y
UNII	F41401512X
KEGG	D08953 Y
ChEMBL	ChEMBL255863 Y
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID5042663
ECHA InfoCard	100.166.395
化學資訊
化學式	C28H22F3N7O
摩爾質量	529.5245 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））	交互式圖像
SMILES Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)C(=O)Nc4cc(cc(c4)n5cc(nc5)C)C(F)(F)F
InChI InChI=1S/C28H22F3N7O/c1-17-5-6-19(10-25(17)37-27-33-9-7-24(36-27)20-4-3-8-32-14-20)26(39)35-22-11-21(28(29,30)31)12-23(13-22)38-15-18(2)34-16-38/h3-16H,1-2H3,(H,35,39)(H,33,36,37) Y Key:HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Y

與尼羅替尼(紅色)複合的Abl激酶結構域(藍色)的晶體結構

使用

此藥已在美國和歐盟註冊為達希納（英語：Tasigna），其主要用於針對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒細胞性白血病的一線口服標靶治療藥物。

此藥物分為150毫克及200毫克。

需每天服藥兩次，每次服藥須相隔12小時。 例如第一劑藥於早上十時服用,第二劑藥應在晚上十時服用。

需留意,用膳前兩小時之內及用膳後一小時內皆不宜服藥。接受尼洛替尼治療療程間，切勿進食西柚或飲用西柚汁。

醫療用途

尼洛替尼是用於治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病(CML)的一線口服標靶治療藥物。

治療

治療方案的演進: 1990年代或以前，使用化療干擾素及骨髓移植；21世紀，加入標靶治療藥物（酪氨酸激酶抑制劑 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI）；

最新《2013 歐洲白血病網絡(ELN)治療指引》指出^[7]：

• 治療方案3個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤10% (MR1)
• 治療方案6個月, BCR-ABL 病變基因數量 <1% (MR2)
• 治療方案12個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.1% (MR3)
• BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.0032% (即MR 4.5)為深層分子反應,基因達無法檢測（undetectable）

臨床數據顯示,達MR4.5的患者,可使病情不會再惡化。

臨床實驗結果

ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比^[8]:

• 於三個月時達致BCR/ABL病變基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%達標, 而接受伊馬替尼的病人有67%達標
• 於12個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%達標, 而接受伊馬替尼的病人有22%達標
• 於60個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%達標, 而接受伊馬替尼的病人有31%達標

研究指出, 新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比, 有更佳的醫療效果。

其他有關尼洛替尼一線治療的研究有ENEST1st，其顯示尼洛替尼能令病人迅速達成深度反應，12個月時累計21%病人獲得MR4.5，24個月時更達到39%，幾乎翻倍^[9]。更多研究有關二線尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比較伊馬替尼服用2年後轉用尼洛替尼和繼續伊馬替尼的效果，結果顯示尼洛替尼達到MR4.5的中位時間是24個月，而伊馬替尼甚至在48個月時也未達到^[10]。2101研究顯示，二線轉用尼洛替尼可令病人達到最佳治療反應^[11]；4年總體估計生存率達78%^[12]。ENRICH研究顯示因低級數慢性不良事件而由伊馬替尼轉用尼洛替尼的病人，其中一半獲得了MR4.5，並且生活質素獲得了整體改善^[13]。

TKI 治療獲得深度分子學反應持續超過2年的CML患者部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治癒。最新的ENESTfreedom研究證實了這個觀點^[14]。

• 尼洛替尼停藥96周後，48.9% (93/190)的病人仍處於TFR階段並維持MMR，還有88個病人維持MR4.5
• 46.3%(88/190)病人由於失去MMR而重啟尼洛替尼治療，經過中位數為7周的治療後，98.9%(87/88)的病人重新獲得MMR
• 與肌肉骨骼痛相關的不良事件的頻度於TFR的首48周內,與鞏固期比較(17%)出現上升（34%）,隨後在第二個48周內出現下降(9.0%)
• ENESTop研究則顯示，163名伊馬替尼治療失敗後接受二線尼洛替尼治療的病人，77.3% (126/163)達到了TFR的標準，58%與53%的病人分別在48周與96周時仍維持 TFR^[15]。