Transmembranski regulator provodljivosti cistaste fibroze

Transmembranski regulator provodljivosti cistaste fibroze (CFTR) je membranski protein i anionski kanal kod kičmenjaka, koji je kodiran genom CFTR sa hromosoma 7^[5][6]

CFTR
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1XMI, 1XMJ, 2BBO, 2BBS, 2BBT, 2LOB, 2PZE, 2PZF, 2PZG, 3GD7, 3ISW, 4WZ6, 5D2D, 5D3E, 5D3F
Identifikatori
Aliasi	CFTR
Vanjski ID-jevi	OMIM: 602421 MGI: 88388 HomoloGene: 55465 GeneCards: CFTR
EC broj	5.6.1.6
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 7 (čovjek)[1] Bend 7q31.2 Početak 117,287,120 bp[1] Kraj 117,715,971 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 6 (miš)[2] Bend 6 A2|6 8.1 cM Početak 18,170,686 bp[2] Kraj 18,322,767 bp[2]
Ontologija gena Molekularna funkcija • nucleotide binding • PDZ domain binding • chloride transmembrane transporter activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • chloride channel inhibitor activity • vezivanje enzima • hydrolase activity • ATP binding • chloride channel activity • ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity • chloride channel regulator activity • ATPase-coupled transmembrane transporter activity • intracellularly ATP-gated chloride channel activity • ATPase activity • bicarbonate transmembrane transporter activity • chaperone binding • Sec61 translocon complex binding • isomerase activity Ćelijska komponenta • citoplazma • reciklirajući endosom • endozom • early endosome membrane • membrana • ćelijska membrana • chloride channel complex • cell surface • lysosomal membrane • early endosome • Golgi-associated vesicle membrane • endoplasmic reticulum Sec complex • Egzosom • citosol • endosome membrane • clathrin-coated vesicle membrane • integral component of membrane • apical plasma membrane • Endoplazmatski retikulum • endoplasmic reticulum membrane • recycling endosome membrane • integral component of plasma membrane • jedro • GO:0009327 makromolekulani kompleks Biološki proces • positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity • intracellular pH elevation • membrane hyperpolarization • positive regulation of voltage-gated chloride channel activity • cholesterol transport • ion transport • vesicle docking involved in exocytosis • transmembrane transport • sperm capacitation • positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus • cholesterol biosynthetic process • positive regulation of exocytosis • chloride transport • cellular response to cAMP • protein deubiquitination • membrane organization • chloride transmembrane transport • transepithelial water transport • multicellular organismal water homeostasis • cellular response to forskolin • bicarbonate transport • GO:0015915 transport • response to endoplasmic reticulum stress Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	1080	12638
Ensembl	ENSG00000001626	ENSMUSG00000041301
UniProt	P13569	P26361
RefSeq (mRNK)	NM_000492	NM_021050
RefSeq (bjelančevina)	NP_000483	NP_066388
Lokacija (UCSC)	Chr 7: 117.29 – 117.72 Mb	Chr 6: 18.17 – 18.32 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Genetičar Lap-Chee Tsui i njegov tim identifikovali su CFTR gen 1989. |godine, kao gen povezan sa CF (cistaste fibroze).^[7]

Gen CFTR kodira ABC transportersku-klasu proteina ionski kanalionskog kanala koji provodi hlorid^[8] i bikarbonatne zone kroz epitelne ćelijske membrane. Mutacije gena CFTR koje utiču na funkciju anionskih kanala dovode do disregulacije transporta tečnosti epitelne obloge (sluzi) u plućima, pankreasu i drugim organima, što dovodi do cistaste fibroze. Komplikacije uključuju zgušnjavanje sluzi u plućima s čestim respiratornim infekcijama i insuficijencijama gušterače što dovodi do pothranjenosti i dijabetesa. Ova stanja dovode do hronične invalidnosti i smanjenog životnog vijeka. Kod muških pacijenata, progresivna opstrukcija i destrukcija razvojnog vas deferens (spermne vrpce) i epididimisa je rezultat abnormalnih intralumenskih sekrecija,^[9] uzrokujući urođeno odsustvo sjemenovoda i mušku neplodnost.

Gen

Lokacija CFTR gena na hromosomu 7

Gen koji kodira ljudski CFTR protein nalazi se na hromosomu 7, na poziciji q31.2 dugog kraka (q).^[6] od baznog para 116,907,253 do baznog para 117,095,955. CFTR ortolozi^[10] javljaju se kod viličastih kičmenjaka.^[11]

Svaki pojedinac nasljeđuje dvije kopije gena CFTR (regulator transmembranske provodljivosti cistaste fibroze). Međutim, neke od naslijeđenih kopija su izmijenjene. Do sada je CFTR gen povezan sa preko 700 različitih mutacija. Osoba sa CF nasljeđuje dvije defektne kopije CFTR gena. Ove mutacije mogu biti heterozigotne, što znači da uključuju dvije različite mutacije, i homozigotne, što znači da uključuju istu mutaciju. Delta F508 je najčešća mutacija, koja čini više od 70% svih mutacija. Oni koji su homozigoti za Delta F508 obično su pogođeni insuficijencijom pankreasa.^[12]

„CFTR“ gen je korišten kod životinja kao filogenetski marker jedarne DNK.^[10] Velike genomske sekvence ovog gena korištene su za istraživanje filogenije glavne grupe sisara,^[13] i potvrdio grupisanje placentalnih redova u četiri glavne klade: Xenarthra, Afrotheria, Laurasiatheria i Euarchonta plus Glires.

Mutacije

Opisano je skoro 1000 mutacija uzroka cistaste fibroze.^[14] Najčešća mutacija, DeltaF508 (ΔF508) prvenstveno poznata kao procesna mutacija koja je rezultat delecija (Δ) tri nukleotida, što rezultira gubitkom aminokiseline fenilalanina (F) na 508. poziciji na proteinu.^[15] Kao rezultat toga, protein se ne savija normalno i brže se razgrađuje. Velika većina mutacija je rijetka. Distribucija i učestalost mutacija varira među različitim populacijama što ima implikacije na genetički skrining i savjetovanje.

Otkrivanje lijekova za terapiju CF kod svih pacijenata je komplikovano zbog velikog broja mutacija koje uzrokuju bolest. U idealnom slučaju, potrebna je biblioteka ćelijskih linija i testova. baziranih na ćelijama koji odgovaraju svim mutantima za skrining široko aktivnih kandidata za lijekove. Metodi ćelijskog inženjerstva uključujući fluorogene oligonukleotidne signalne sonde mogu se koristiti za otkrivanje i izolaciju klonskih ćelijskih linija za svaki mutant.^[16]

Mutacije se sastoje od zamjene, dupliciranja, delecija ili skraćivanja gena CFTR. Ovo može dovesti do toga da proteini možda ne funkcionišu, rade manje efikasno, brže se razgrađuju ili su prisutni u nedovoljnom broju.^[17]

Pretpostavlja se da mutacije u CFTR genu mogu dati selektivnu prednost heterozigotnim osobama. Ćelije koje eksprimiraju mutantni oblik CFTR proteina otporne su na invaziju bakterije Salmonella typhi, uzročnika tifusne groznice, a miševi koji nose jednu kopiju mutantnog CFTR-a otporni su na dijareju uzrokovanu toksinom kolere.^[18]

Najčešće mutacije koje uzrokuju cistastu fibrozu i insuficijenciju pankreasa kod ljudi su:^[19]

Varijanta cDNK imena (naređeno od 5' do 3')

Naziv varijante proteina

Naslijeđeni naziv varijante

rsID

No alela u CFTR2

Alelna frekvencija u CFTR2

% Pankreasne nedovoljnosti

Konačno određivanje varijante (juli 2020.)

Naziv varijante proteina

Naslijeđeni naziv varijante

rsID

No alela u CFTR2

Alelna frekvencija u CFTR2

% Pankreasne nedovoljnosti

Konačno određivanje varijante (juli 2020.)

Varijanta naziva cDNK (naređeno od 5' do 3')

Naziv varijante proteina

Naslijeđeni naziv varijante

rsID

No alela u CFTR2

Alelna frekvencija u CFTR2

% Dovoljnosti pankreasa

Konačno određivanje varijante (juli 2020.)

c.1521_1523delCTT

p.Phe508del

F508del

rs113993960

99061

0,69744

98%

Uzrokuje CF

c.1624G>T

p.Gly542X

G542X

rs113993959

3610

0,02542

98%

Uzrokuje CF

c.1652G>A

p.Gly551Asp

G551D

rs75527207

2986

0,02102

96%

Uzrokuje CF

c.3909C>G

p.Asn1303Lys

N1303K

rs80034486

2246

0,01581

98%

Uzrokuje CF

c.350G>A

p.Arg117His

R117H

rs78655421

1854

0.01305

23%

Različite kliničke posljedice

c.3846G>A

p.Trp1282X

W1282X

rs77010898

1726

0,01215

99%

Uzrokuje CF

c.489+1G>T

Bez naziva proteina

621+1G->T

rs78756941

1323

0,00931

99%

uzrokuje CF

c.1657C>T

p.Arg553X

R553X

rs74597325

1323

0,00931

97%

Uzrokuje CF

c.1585-1G>A

Bez naziva proteina

1717-1G->A

rs76713772

1216

0,00856

97%

Uzrokuje CF

c.3718-2477C>T

Bez naziva proteina

3849+10kbC->T

rs75039782

1158

0,00815

33%

uzrokuje CF

c.2657+5G>A

Bez naziva proteina

2789+5G->A

rs80224560

1027

0,00723

43%

Izaziva CF

c.1519_1521delATC

p. Ile507del

I507del

rs121908745

651

0,00458

98%

Uzrokuje CF

c.3484C>T

p.Arg1162X

R1162X

rs74767530

651

0,00458

97%

Uzrokuje CF

c.254G>A

p.Gly85Glu

G85E

rs75961395

616

0.00434

85%

Uzrokuje CF

c.3454G>C

p.Asp1152His

D1152H

rs75541969

571

0,00402

24%

Varijabilne kliničke posljedice

c.2051_2052delAAinsG

p. Lys684SerfsX38

2183AA->G

rs121908799

542

0,00382

96%

Uzrokuje CF

c.3528delC

p. Lys1177SerfsX15

3659delC

rs121908747

539

0,00379

99%

Uzrokuje CF

c.1040G>C

p.Arg347Pro

R347P

rs77932196

533

0,00375

68%

Uzrokuje CF

c.1210−12T[5]

Bez naziva proteina

5T

rs1805177

516

0,00363

28%

Varijabilne kliničke posljedice

c.2988+1G>A

Bez naziva proteina

3120+1G->A

rs75096551

501

0,00353

98%

Uzrokuje CF

c.1364C>A

p.Ala455Glu

A455E

rs74551128

500

0,00352

34%

Uzrokuje CF

c.3140-26A>G

Bez naziva proteina

3272-26A->G

rs76151804

470

0,00331

29%

Uzrokuje CF

c.1000C>T

p.Arg334Trp

R334W

rs121909011

429

0,00302

40%

Uzrokuje CF

c.1766+1G>A

Bez naziva proteina

1898+1G->A

rs121908748

421

0,00296

99%

Izaziva CF

c.54-5940_273+10250del21kb

p.Ser18ArgfsX16

CFTRdele2,3

Nije pronađeno

417

0,00294

100%

Uzrokuje CF

c.1679G>C

p.Arg560Thr

R560T

rs80055610

343

0,00241

98%

Uzrokuje CF

c.617T>G

p. Leu206Trp

L206W

rs121908752

333

0,00234

20%

Uzrokuje CF

c.2052dupA

p.Gln685ThrfsX4

2184insA

rs121908786

329

0,00232

85%

Uzrokuje CF

c.262_263delTT

p. Leu88IlefsX22

394delTT

rs121908769

307

0,00216

97%

Uzrokuje CF

c.178G>T

p.Glu60X

E60X

rs77284892

296

0.00208

99%

Uzrokuje CF

c.1477C>T

p.Gln493X

Q493X

rs77101217

292

0,00206

98%

Uzrokuje CF

c.579+1G>T

Bez naziva proteina

711+1G->T

rs77188391

274

0,00193

98%

uzrokuje CF

c.2052delA

p. Lys684AsnfsX38

2184delA

rs121908746

255

0,00180

98%

Uzrokuje CF

c.200C>T

p.Pro67Leu

P67L

rs368505753

239

0,00168

34%

Uzrokuje CF

c.3302T>A

p.Met1101Lys

M1101K

rs36210737

238

0,00168

69%

Uzrokuje CF

c.1408A>G

p.Met470Val

M470V

rs213950

235

0,00165

46%

Ne izaziva CF

c.3276C>A ili c.3276C>G

p.Tyr1092X

Y1092X

rs121908761

225

0,00158

98%

Uzrokuje CF

c.3196C>T

p.Arg1066Cys

R1066C

rs78194216

220

0,00155

98%

Uzrokuje CF

c.1021_1022dupTC

p.Phe342HisfsX28

1154insTC

rs387906360

214

0,00151

99%

Uzrokuje CF

c.3773dupT

p. Leu1258PhefsX7

3905insT

rs121908789

210

0,00148

97%

Uzrokuje CF

c.1646G>A

p.Ser549Asn

S549N

rs121908755

203

0,00143

84%

Uzrokuje CF

c.1040G>A

p.Arg347His

R347H

rs77932196

199

0,00140

24%

Uzrokuje CF

c.948delT

p.Phe316LeufsX12

1078delT

rs121908744

184

0,00130

99%

Uzrokuje CF

c.1210-33_1210-6GT[12]T[4]

Bez naziva proteina

5T;TG12

Nije pronađeno

182

0,00128

14%

Varijabilne kliničke posljedice

c.3472C>T

p.Arg1158X

R1158X

rs79850223

179

0,00126

99%

Uzrokuje CF

c.2834C>T

p.Ser945Leu

S945L

rs397508442

167

0,00118

40%

Uzrokuje CF

c.1558G>T

p. Val520Phe

V520F

rs77646904

156

0,00110

98%

Uzrokuje CF

c.443T>C

p. Ile148Thr

I148T

rs35516286

148

0,00104

88%

Ne izaziva CF

c.349C>T

p.Arg117Cys

R117C

rs77834169

146

0,00103

24%

Uzrokuje CF

Aminokiselinska sekvenca

10		20		30		40		50
MQRSPLEKAS		VVSKLFFSWT		RPILRKGYRQ		RLELSDIYQI		PSVDSADNLS
EKLEREWDRE		LASKKNPKLI		NALRRCFFWR		FMFYGIFLYL		GEVTKAVQPL
LLGRIIASYD		PDNKEERSIA		IYLGIGLCLL		FIVRTLLLHP		AIFGLHHIGM
QMRIAMFSLI		YKKTLKLSSR		VLDKISIGQL		VSLLSNNLNK		FDEGLALAHF
VWIAPLQVAL		LMGLIWELLQ		ASAFCGLGFL		IVLALFQAGL		GRMMMKYRDQ
RAGKISERLV		ITSEMIENIQ		SVKAYCWEEA		MEKMIENLRQ		TELKLTRKAA
YVRYFNSSAF		FFSGFFVVFL		SVLPYALIKG		IILRKIFTTI		SFCIVLRMAV
TRQFPWAVQT		WYDSLGAINK		IQDFLQKQEY		KTLEYNLTTT		EVVMENVTAF
WEEGFGELFE		KAKQNNNNRK		TSNGDDSLFF		SNFSLLGTPV		LKDINFKIER
GQLLAVAGST		GAGKTSLLMV		IMGELEPSEG		KIKHSGRISF		CSQFSWIMPG
TIKENIIFGV		SYDEYRYRSV		IKACQLEEDI		SKFAEKDNIV		LGEGGITLSG
GQRARISLAR		AVYKDADLYL		LDSPFGYLDV		LTEKEIFESC		VCKLMANKTR
ILVTSKMEHL		KKADKILILH		EGSSYFYGTF		SELQNLQPDF		SSKLMGCDSF
DQFSAERRNS		ILTETLHRFS		LEGDAPVSWT		ETKKQSFKQT		GEFGEKRKNS
ILNPINSIRK		FSIVQKTPLQ		MNGIEEDSDE		PLERRLSLVP		DSEQGEAILP
RISVISTGPT		LQARRRQSVL		NLMTHSVNQG		QNIHRKTTAS		TRKVSLAPQA
NLTELDIYSR		RLSQETGLEI		SEEINEEDLK		ECFFDDMESI		PAVTTWNTYL
RYITVHKSLI		FVLIWCLVIF		LAEVAASLVV		LWLLGNTPLQ		DKGNSTHSRN
NSYAVIITST		SSYYVFYIYV		GVADTLLAMG		FFRGLPLVHT		LITVSKILHH
KMLHSVLQAP		MSTLNTLKAG		GILNRFSKDI		AILDDLLPLT		IFDFIQLLLI
VIGAIAVVAV		LQPYIFVATV		PVIVAFIMLR		AYFLQTSQQL		KQLESEGRSP
IFTHLVTSLK		GLWTLRAFGR		QPYFETLFHK		ALNLHTANWF		LYLSTLRWFQ
MRIEMIFVIF		FIAVTFISIL		TTGEGEGRVG		IILTLAMNIM		STLQWAVNSS
IDVDSLMRSV		SRVFKFIDMP		TEGKPTKSTK		PYKNGQLSKV		MIIENSHVKK
DDIWPSGGQM		TVKDLTAKYT		EGGNAILENI		SFSISPGQRV		GLLGRTGSGK
STLLSAFLRL		LNTEGEIQID		GVSWDSITLQ		QWRKAFGVIP		QKVFIFSGTF
RKNLDPYEQW		SDQEIWKVAD		EVGLRSVIEQ		FPGKLDFVLV		DGGCVLSHGH
KQLMCLARSV		LSKAKILLLD		EPSAHLDPVT		YQIIRRTLKQ		AFADCTVILC
EHRIEAMLEC		QQFLVIEENK		VRQYDSIQKL		LNERSLFRQA		ISPSDRVKLF
PHRNSSKCKS		KPQIAALKEE		TEEEVQDTRL

Interakcije

Pokazalo se da regulator transmembranske provodljivosti cistaste fibroze reaguje sa:

• DNAJC5,^[20]
• GOPC,^[21][22]
• PDZK1,^[22][23]
• PRKCE,^[24]
• SLC4A8,ref name="pmid12209004"/>
• SNAP23,^[25]
• SLC9A3R1,^{[26][27][28][29][30]}
• SLC9A3R2,^[31] i
• STX1A,^[32]