LMNA

LMNA, poznat i kao lamin A/C je protein koji je kod ljudi kodiran genom LMNA.^[5][6][7] Lamin A/C pripada porodici laminskih proteina.

LMNA
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1IFR, 1IVT, 1X8Y, 2XV5, 2YPT, 3GEF, 3V4Q, 3V4W, 3V5B
Identifikatori
Aliasi	LMNA
Vanjski ID-jevi	OMIM: 150330 MGI: 96794 HomoloGene: 41321 GeneCards: LMNA
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 1 (čovjek)[1] Bend 1q22 Početak 156,082,573 bp[1] Kraj 156,140,081 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 3 (miš)[2] Bend 3 F1|3 38.84 cM Početak 88,387,454 bp[2] Kraj 88,417,263 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • structural molecule activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • vezivanje identičnih proteina Ćelijska komponenta • Jedarna lamina • citosol • nuclear speck • lamin filament • perinuklearno područje citoplazme • Intermedijarni filament • jedro • GO:0005578 Vanćelijski matriks • Jedarna membrana • nukleoplazma • nuclear envelope Biološki proces • regulation of cell migration • nucleus organization • establishment or maintenance of microtubule cytoskeleton polarity • negative regulation of release of cytochrome c from mitochondria • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway • muscle organ development • regulation of protein localization to nucleus • IRE1-mediated unfolded protein response • mitotic nuclear membrane disassembly • protein localization to nucleus • mitotic nuclear membrane reassembly • ventricular cardiac muscle cell development • cellular response to hypoxia • GO:1901313 positive regulation of gene expression • negative regulation of mesenchymal cell proliferation • nuclear envelope organization • negative regulation of cell population proliferation • regulation of telomere maintenance • negative regulation of cardiac muscle hypertrophy in response to stress • protein import into nucleus • regulation of protein stability • positive regulation of histone H3-K9 trimethylation Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	4000	16905
Ensembl	ENSG00000160789	ENSMUSG00000028063
UniProt	P02545	P48678
RefSeq (mRNK)	NM_001257374 NM_001282624 NM_001282625 NM_001282626 NM_005572 NM_170707 NM_170708	NM_001002011 NM_001111102 NM_019390
RefSeq (bjelančevina)	NP_001244303 NP_001269553 NP_001269554 NP_001269555 NP_005563 NP_733821 NP_733822	NP_001002011 NP_001104572 NP_062263
Lokacija (UCSC)	Chr 1: 156.08 – 156.14 Mb	Chr 3: 88.39 – 88.42 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Funkcija

Biogeneza lamina A u normalnim ćelijama i neuspjeh u stvaranju zrelog lamina A u progeriji Hutchinson-Gilfordovog sindroma^[8]

U postavci nedostatka ZMPSTE24, ne dolazi do završnog koraka obrade lamina, što rezultira akumulacijom farnezil-prelamina A. U Hutchinson-Gilfordovom progerijskom sindromu, delecija 50 aminokiselina u prelaminu A (aminokiseline 607–656) uklanja mjesto za drugo endoproteolsko cijepanje. Slijedom toga, ne stvara se zreli lamin A, a u ćelijama se nakuplja farnezilirani mutant prelamin A (progerin).^[9] Jedarna lamina sastoji se od dvodimenzijske matrice proteina, koja se nalazi pored unutrašnje jedarne membrane. Porodica laminskih proteina čine matriks i u evoluciji visoko su konzervirani. Tokom mitoze, matrica lamina se reverzibilno rastavlja jer su lamin proteini fosforilirani. Smatra se da su proteini lamina uključeni u jedarnu stabilnost, hromatinsku strukturu i ekspresiju gena[]. Lamini kičmenjaka sastoje se od dva tipa, A i B. Kroz alternativno spajanje, ovaj gen kodira tri izoforme lamina tipa A.^[10]

U ranoj fazi mitoze, faktor podsticanja sazrijevanja (skraćeno MPF, također nazvan faktor koji promovira mitozu ili faktor koji promovira M-fazu) fosforilira specifične ostatke serina u sva tri jedarna lamina, uzrokujući depolimerizaciju srednjih laminskih vlakana. Fosforilirani dimeri lamina B ostaju povezani sa jedarnom membranom, preko njihovog izoprenilskog sidra. Lamin A je na jedrovu membranu usmjeren izoprenilnom grupom, ali se cijepa nedugo nakon dolaska na membranu. Ostaje sa njom povezan tokom interakcije između proteina i proteina, kao i drugih proteina povezanih s membranom, kao što je LAP1. Depolimerizacija nuklearnih lamina dovodi do raspada jedarne ovojnice. Tranfekcijski eksperimenti pokazuju da je fosforilacija ljudskog lamina A potrebna za depolimerizaciju lamina, a time i za rastavljanje jedarne ovojnice, koja se obično javlja rano u mitozi.

Klinički značaj

Divlji tip (lijevo) i mutirani (desni) oblik Ig-nabora lamina A (LMNA, PDB: 1IFR).
Uobičajeno, arginin 527 (plavi) formira most soli sa glutamatom 537 (magenta), ali supstitucija R527L rezultira prekidom ove interakcije (leucin je prekratak da bi mogao doći do glutamata).
Modeli su predstavljeni u površinskom (gornjem) i crtanom (donjem) prikazu.^[11]

Mutacije u genu LMNA povezane su s nekoliko bolesti, uključujući Emery-Dreifussovu mišićnu distrofiju, porodičnu parcijalnu lipodistrofiju, mišićnu distrofiju udovi-pojas, proširenu kardiomiopatiju Charcot-Marie-Toothovu bolest i restriktivnu dermopatiju. Skraćena verzija lamina A, poznata kao progerin, uzrokuje Hutchinson-Gilford progerijski sindrom.^[12][13] Do danas poznato je preko 1.400 polimorfizama pojedinačnih nukleotida . Mogu se očitovati u promjenama na iRNK, spajanju ili u proteinima (npr. Arg471Cys,^[14] Arg482Gln,^[15] Arg527Leu,^[11] Arg527Cys,^[16] Ala529Val ^[17] ) level.

Oštećenje DNK

Oštećenja DNK mogu se popraviti ili homologmom rekombinacijom (HR) ili nehomolognim spajanjem krajeva (NHEJ). LMNA promovira genetičku stabilnost, održavanjem nivoa proteina koji imaju ključne uloge u HR i NHEJ.^[18][19] Mišje ćelije kojima nedostaje sazrijevanje prelamina A povećavaju oštećenja DNK i aberacije hromosoma i pokazuju povećanu osjetljivost na agense koji oštećuju DNK.^[20] U progeriji, neadekvatnost popravka DNK, zbog neispravnog LMNA, može uzrokovati obilježja preranog starenja (vidi teorija starenja oštećenjem DNK)

Interakcije

Pokazano je da LMNA ima interakcije sa:

• ALOX12^[21]
• EMD^{[22][23][24][25]}
• NARF^[26]
• SREBF1^[27]
• TMPO^[28][29]
• ZNF239^[30]
• SIRT1^[31]