Bisoxazolinové ligandy

Bisoxazolinové ligandy (zkráceně BOX) jsou skupina chirálních ligandů, které obsahují dva oxazolinové kruhy. Obvykle jsou C₂‑symetrické. Mohou se vyskytovat v mnoha různých podobách, například s methylenovými (-CH₂-) (tyto ligandy se označují BOX) nebo pyridindiylovými (takové ligandy mají označení PyBOX) spojkami. Komplexy bisoxazolinů mají využití v asymetrické katalýze.

Příprava

Podrobnější informace naleznete v článku Oxazolin#Příprava.

Oxazolinové kruhy se získávají cyklizačními reakcemi 2‑aminoalkoholů se sloučeninami obsahujícími vhodné funkční skupiny; u bisoxazolinů se zpravidla používají bifunkční výchozí látky, které umožňují vytvořit oba kruhy najednou. Nejčastěji používanými reaktanty zde jsou dikarboxylové kyseliny a dinitrily.

K rozšířenosti BOX a PyBOX přispělo i to, že se dají snadno připravit v jednom kroku reakcí malononitrilu s kyselinou dipikolinovou, které jsou snadno dostupné. Chiralita se do nich zavádí prostřednictvím aminoalkoholů (například valinolu), které jsou chirální díky tomu, že se připravují z aminokyselin, jež již obsahují chirální centra.

Katalytická využití

BOX ligandy, obsahující methylenové můstky, vytvářejí při reakcích meziprodukty se zkroucenou čtvercově rovinnou geometrií.^[1][2] Substituent navázaný na oxazolin v poloze 4 blokuje jednu enantiotopní stranu substrátu, což vyvolává enantioselektivitu. Jako příklad lze uvést aldolové reakce,^[3] ale tento proces probíhá i u Mannichových,^[4] enových,^[5] a Michaelových reakcí,^[6] Nazarovových cyklizací^[7] a hetero-Dielsových-Alderových reakcí.^[8]

Navázáním Lewisových kyselin obsahujících meridiálně tridentátní PyBOX ligandy se utváří čtvercově pyramidální komplexy. Ve studii využívající (benzyloxy)acetaldehyd jako elektrofil bylo zjištěno, že stereochemie odpovídá navázání karbonylového kyslíku ekvatoriálně a etherového axiálně.^[9]

Komplexy kovů obsahující bisoxazolimové ligandy jsou účinnými katalyzátory řady asymetrických syntéz.^[10][11][12] Neutrální povaha bisoxazolinů je činí vhodnými pro použití s ušlechtilými kovy, například mědí.^[11] Nejvýznamnější je jejich využití v reakcích vytvářejících vazby uhlík–uhlík.

Reakce vytvářející vazby uhlík–uhlík

Bisoxazolinové ligandy mohou katalyzovat asymetrické cykloadice^[13], jako jsou 1,3-dipolární cykloadice a Dielsovy-Alderovy reakce; účinné jsou například i v aldolových, Michaelových a enových reakcích.

Aldolová reakce katalyzovaná BOX[14]

Syntéza verbenonu s využitím Dielsovy-Alderovy reakce katalyzované BOX;[15] Poslední krok spočívá v pozměněném Curtiovu přesmyku za přítomnosti difenylfosforylazidu.

Ostatní reakce

Úspěšná využití bisoxazolinů při karbenoidových cyklopropanacích vedla k jejich zapojení do příprav aziridinů. Využití nacházejí také při hydrosilylacích, které byly prvními reakcemi katalyzovanými PyBOX.^[16] Oxazoliny lze také zapojit do fluorací^[17] a Wackerových cyklizací.^[18]

Enantioselektivní hydrosilylace[16]

Historie

Vývoj bisoxazolinových ligandů

Oxazolinové ligandy byly vyvinuty v roce 1984 jako asymetrické katalyzátory, kdy se spolu se Schiffovými zásadami ukázaly jako účinné katalyzátory enantioselektivních karbenoidových cyklopropanací.^[19] Schiffovy zásady byly v této době důležitou skupinou ligandů; použil je Rjódži Nojori v roce 1968 při výzkumu asymetrické katalýzy^[20]. Tadatoši Aratani, který spolupracoval s Nojorim,^[21] na základě tohoto výzkumu provedl ještě předtím řadu enantioselektivních cyklopropanací pomocí oxazolinů.^[22][23][24]

Oxazoliny zde nebyly dobrými katalyzátory, enantiomerní přebytek byl v první reakci 4,9 %, zatímco při použití Schiffovy zásady dosahoval 65,6 %. Henri Brunner posléze přezkoumal oxazoliny v průběhu své práce na monofenylaci diolů, což vedlo k objevu chirálních pyridin-oxazolinových ligandů, s jedním z nich se v roce 1986 podařilo dosáhnout 30,2% enantiomerního přebytku^[25] a roku 1989 činil enantiomerní přebytek jiné reakce 45 %.^[26]

Ve stejném roce skupina, kterou vedl Andreas Pfaltz, popsala použití C₂‑symetrických semikorinových ligandů v enantioselektivních karbenoidových cyklopropanacích, přičemž se enantioselektivní přebytky pohybovaly mezi 92 a 97 %.^[27] Odkazovala se přitom na výsledky Brunnera i Arataniho, podoba ligandů byla ale z velké části ovlivněna dřívějším Pfaltzovým výzkumem makrocyklů.^[28] Nevýhodou těchto ligandů byla potřeba vícekrokové syntézy, s celkovou výtěžností jen okolo 30 %.

C₂-symetrické bisoxazolinové ligandy s axiální chiralitou

Brunnerův výzkum vedl v rode 1989 k Nišijamově objevu prvních PyBox ligandů, použitých při hydrosilylacích ketonů; enantiomerní přebytky dosahovaly až 93 %^[16] První BOX ligandy byly popsány o rok později.^[13] a byly použity při karbenoidových cyklopropanacích katalyzovaných mědí, za enantiomerních přebytků i 99 %; molární zlomek katalyzátoru činil 1 %. Tímto bylo dosaženo významného úspěchu, který vedl k častějšímu používání BOX. Protože byla příprava 2-oxazolinů již dobře známa^[29][30], tak další výzkum probíhal rychle a články od nových skupin se objevovaly každým rokem.^[31][32][33] Byl tak objeven velký počet bisoxazolinových ligandů, strukturně stále založených převážně na BOX a PyBOX, ale i  mnoha jinými strukturami, jako jsou axiálně chirální sloučeniny.^[34][35]