Decitabin

Decitabin ist ein synthetisches Nukleosid. Das Molekül setzt sich aus β-D-Desoxyribose (Zuckerkomponente) und einem substituierten Triazin zusammen. Es ist ein chemisches Analogon des Nukleosids Desoxycytidin. Decitabin wirkt als Zytostatikum, indem es die DNA-Methyltransferase hemmt.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Decitabin
Andere Namen	5-Aza-2′-desoxycytidin 4-Amino-1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-on (IUPAC) 4-Amino-1-(2-desoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-1,3,5-triazin-2(1H)-on
Summenformel	C8H12N4O4
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 2353-33-5 EG-Nummer 219-089-4 ECHA-InfoCard 100.017.355 PubChem 451668 DrugBank DB01262 Wikidata Q1181878
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01BC
Wirkstoffklasse	Zytostatikum
Wirkmechanismus	DNA-Methyltransferase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	228,21 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	200 °C[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1] Gefahr H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335​‐​341​‐​360 P: 201​‐​301+312+330​‐​302+352​‐​305+351+338​‐​308+313[1]
Toxikologische Daten	22 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[2]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Eigenschaften

Das 5-Aza-2'-desoxycytidin unterscheidet sich chemisch vom Desoxycytidin, indem in der 5-Position eine C-H-Einheit formal durch ein Stickstoffatom ersetzt wird. Aus dem Pyrimidingrundgerüst wird somit ein 1,3,5-Triazingrundgerüst. Das Analogon mit Ribose ist das Azacitidin.

Desoxycytidin, dC	Decitabin	5-Azacytidin, 5-azaC

Wirkungsmechanismus

Decitabin weist einen zu 5-Azacytidin vergleichbaren Wirkmechanismus auf: während der Replikation wird es in die DNA und während der Transkription in die RNA eingebaut. Dadurch werden DNA-Methyltransferasen bzw. RNA-Methyltransferasen gehemmt. Die verminderte Methylierung (Hypomethylierung) bewirkt eine Reaktivierung von Tumorsuppressor-Genen. Dadurch kann es zu einer Induktion der Zelldifferenzierung oder der Zellseneszenz kommen, gefolgt von programmiertem Zelltod (Apoptose).^[3]

Therapeutische Verwendung

Decitabin wurde 2006 durch die US-amerikanische FDA als Orphan-Arzneimittel zur Therapie des Myelodysplastischen Syndroms (MDS) zugelassen. Im September 2012 folgte in der EU die Zulassung zur Behandlung von Erwachsenen über 65 Jahren, die an akuter myeloischer Leukämie (AML) erkrankt sind.^[4][5]

In einer bundesweiten klinischen Studie mit über 220 Patienten, die in den Jahren zwischen 2003 und 2009 durchgeführt wurde, wurde der Einsatz von niedrig dosiertem Decitabin für die Therapie von älteren AML-Patienten untersucht. In einer weiteren Studie wurde untersucht, wie Decitabin in der Kombination mit Valproinsäure beziehungsweise dem Vitamin-A-Abkömmling Tretinoin (ATRA) im Hinblick auf eine komplette oder zumindest teilweise Remission und auf das Überleben der Patienten wirkt.^[6] Es wurde ein signifikanter Überlebensvorteil in der Kombination mit ATRA nachgewiesen (8,2 Monate vs 5,1 Monate bei Decitabin alleine).^[7]

Im September 2023^[8] ließ die europäische Kommission die fixe Kombination von Decitabin mit Cedazuridin zur Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) zu, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommen.^[9]

Frühe Nutzenbewertung

Seit 2011 müssen sich neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen aufgrund § 35a SGB V (AMNOG) einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterziehen, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen (GKV Spitzenverband) einen Preis aushandeln. Dies gilt auch für Decitabin. Eine Beschlussfassung hinsichtlich des „Zusatznutzens“ von Decitabin durch den G-BA fand Ende April 2013 statt. Laut G-BA wurde ein geringer Zusatznutzen festgestellt.^[10]

Handelspräparate

Janssen-Cilag: Dacogen (EU)

Weblinks

Commons: Decitabin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• Eintrag zu Decitabine in der Human Metabolome Database (HMDB), abgerufen am 15. November 2013.
• Label von Dacogen (PDF; 230 kB) FDA.
• Norbert Gattermann: Epigenetische Behandlung mit 5-Azacytidin und Decitabin (Memento vom 26. Juni 2022 im Internet Archive) Deutsches MDS-Forum – Duisburg 2008.
• Zulassungs-Eintrag. In: Community Register of medicinal products der Europäischen Kommission