From Wikipedia, the free encyclopedia
As metalopeptidases de matriz (MMPs), tamén chamadas metaloproteinases de matriz ou matrixinas, son metaloproteinases endopeptidases que son dependentes do calcio e conteñen zinc;[1] outros membros da familia son as adamalisinas, serralisinas e astacinas. As MMPs pertencen a unha gran superfamilia de proteases coñecida como a superfamilia da metzincina.[2]
En conxunto, estes encimas poden degradar todos os tipos de proteínas da matriz extracelular, pero tamén poden procesar outras moléculas bioactivas. están implicadas na clivaxe de receptores da superficie celular, a liberación de ligandos apoptóticos (como o ligando FAS), e a inactivación de quimiocinas/citocinas.[3] As MMPs tamén se cre que exercen importantes funcións en comportamentos celulares como a proliferación celular, migración celular (adhesión/dispersión), diferenciación, anxioxénese, apoptose e defensa do hóspede.
Foron descritas primeiramente en vertebrados (1962),[4] incluíndo os humanos, pero despois atopáronse en invertebrados e plantas. Distínguense doutras endopeptidases pola súa dependencia de ións metálicos como cofactores, a súa capacidade de degradar a matriz extracelular e as súas secuencias de ADN evolutivas específicas.
Recentemente as metaloproteinases de matriz propuxéronse como marcadores de moitas condicións patolóxicas pola súa capacidade de degradar compoñentes da matriz extracelular e remodelar tecidos. Por tanto, informouse de que as MMPs son un dos principais factores da progresión do cancro e a formación de metástases. Isto conduciu a un emerxente campo de investigación sobre o desenvolvemento de biosensores para a detecc ión de ditos encimas.[5]
As MMPs foron descritas inicialmente por Jerome Gross e Charles Lapiere (1962), que observaron a actividade encimática (degradación da hélice tripla do coláxeno) durante a metamorfose dos cágados, situando unha cola de cágado nunha placa d matriz de coláxeno.[6] Por tanto, o encima recibiu o nome de colaxenase intersticial (MMP-1).
Posteriormente, foi purificado da pel humana (1968),[7] e recoñeceuse que se sintetizaba como un cimóxeno.[8]
O "interruptor de cisteína" foi descrito en 1990.[9]
As MMPs teñen uns dominios estruturais comúns. Os tres dominios comúns son o propéptido, o dominio catalítico e o dominio C-terminal similar á hemopexina, que está ligado ao dominio catalítico por unha rexión bisagra flexible.[2]
As MMPs son sintetizadas inicialmente como cimóxenos inactivos cun dominio propéptido que debe ser eliminado para que o encima estea activo. O dominio propéptido forma parte do "interruptor de cisteína". Este contén un residuo de cisteína conservado que interacciona co zinc no sitio activo e prevén a unión e a clivaxe do substrato, mantendo o encima na súa forma activa. Na maioría das MMPs, o residuo de cisteína está na secuencia conservada PRCGxPD. Algunhas MMPs teñen un sitio de clivaxe de convertase prohormona (similar á furina) que forma parte do seu dominio, que, cando se cliva, activa o encima. A MMP-23A e a MMP-23B inclúen un segmento transmembrana neste dominio.[10]
As estruturas de cristalografía de raios X de varios dominios catalíticos de MMP mostraron que este dominioo é unha esfera achatada que mide 35 x 30 x 30 Å (3.5 × 3 x 3 nm). O sitio activo é unha fenda de 20 Å (2 nm) que discorre a través do dominio catalítico. Na parte do dominio catalítico que forma o sitio activo hai un ión Zn2+ importante cataliticamente, que está ligado a tres residuos de histidina que se encontran na secuencia conservada HExxHxxGxxH. Por tanto, esta secuencia é o motivo de unión ao zinc.
As xelatinases, como MMP-2, incorporan módulos de fibronectina tipo II inseridos inmediatamente antes no motivo de unión ao zinc no dominio catalítico.[11]
O dominio catalítico está conectado ao dominio C-terminal por unha bisagra flexible ou rexión de ligazón. Ten ata 75 aminoácidos de longo, e non ten estrutura determinable.
O dominio C-terminal ten semellanzas estruturais coa proteína do soro sanguíneo hemopexina. Ten unha estrutura de propulsor β de catro pas. As estruturas de propulsor β proprocionan unha gran superficie plana que se pensa está implicada en interaccións proteína-proteína. Isto determina a especificidade de substrato e é o sitio para a interacción co TIMP (inhibidor tisular de metaloproteinases, do inglés tissue inhibitor of metalloproteinases). O dominio similar á hemopexina está ausente en MMP-7, MMP-23, MMP-26 e nas plantas e nematodos. As MMPs unidas a membrana (MT-MMPs) están ancoradas á membrana plasmática por medio dun dominio transmembrana ou dominio de ancoraxe GPI.
Publicáronse tres mecanismos catalíticos para estes encimas:
As MMPs poden subdividirse de varias maneiras.
Utilizáronse métodos bioinformáticos para comparar as secuencias primarias das MMPs que suxiren os seguintes agrupamentos evolutivos das MMPs:
A análise de dominios catalíticos illados suxire que os dominios catalíticos evolucionaron adicionalmente despois de que estaban xa diferenciados os principais grupos, como tamén indican as especificidades de substrato dos encimas.
Os agrupamentos utilizados máis habitualmente para as MMPs están baseados parcialmente na avaliación histórica da especificidade de substrato das MMPs e en parte na súa localización celular. Estes grupos son: colaxenases, elatinases, estromalisinas e MMPs de tipo membrana (MT-MMPs).
Non obstante, está cada vez máis claro que estas divisións son un tanto artificiais, xa que hai varias MMPs que non se axeitan ben a ningún dos grupos tradicionais.
Xene | Nome | Alias | Localización | Descrición |
MMP1 | Colaxenase intersticial | CLG, CLGN | segregada | Entre os seus substratos están: Col I, II, III, VII, VIII, X, xelatina. |
MMP2 | Xelatinase-A, 72 kDa xelatinase | segregada | Entre os seus substratos están: xelatina, Col I, II, III, IV, Vii, X. | |
MMP3 | Estromalisina 1 | CHDS6, MMP-3, SL-1, STMY, STMY1, STR1 | segregada | Entre os seus substratos están: Col II, IV, IX, X, XI, xelatina. |
MMP7 | Matrilisina, PUMP 1 | MMP-7, MPSL1, PUMP-1 | segregada | Asociada a membrana por unión ao colesterol sulfato de membranas celulares, entre os seus substratos están: fibronectina, laminina, Col IV, xelatina. |
MMP8 | Colaxenase de neutrófilo | CLG1, HNC, MMP-8, PMNL-CL | segregada | Entre os seus substratos están: Col I, II, III, VII, VIII, X, agrecán, xelatina. |
MMP9 | Xelatinase-B, 92 kDa xelatinase | CLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9 | segregada | Entre os seus substratos están: xelatina, Col IV, V. |
MMP10 | Estromalisina 2 | SL-2, STMY2 | segregada | Entre os seus substratos están: Col IV, laminina, fibronectina, elastina. |
MMP11 | Estromalisina 3 | SL-3, ST3, STMY3 | segregada | A MMP-11 mostra máis semellanza coas MT-MMPs, é activable pola convertase e é segregada xeralmente asociada a MMMPs activables por convertase. Entre os seus substratos están: Col IV, fibronectina, laminina, agrecán. |
MMP12 | Metaloelastase de macrófago | HME, ME, MME, MMP-12 | segregada | Entre os seus substratos están: elastina, fibronectina, Col IV. |
MMP13 | Colaxenase 3 | CLG3, MANDP1, MMP-13 | segregada | Entre os seus substratos están: Col I, II, III, IV, IX, X, XIV, xelatina. |
MMP14 | MT1-MMP | MMP-14, MMP-X1, MT-MMP, MT-MMP 1, MT1-MMP, MT1MMP, MTMMP1, WNCHRS | asociada á membrana | MMMP transmembrana tipo-I; entre os seus substratos están: xelatina, fibronectina, laminina |
MMP15 | MT2-MMP | MT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2, MMP-15, MT2MMP | asociada á membrana | MMP transmembrana tipo-I; entre os seus substratos están: xelatina, fibronectina, laminina. |
MMP16 | MT3-MMP | C8orf57, MMP-X2, MT-MMP2, MT-MMP3, MT3-MMP | asociada á membrana | MMP transmembrana tipo-I; entre os seus substratos están: xelatina, fibronectina, laminina. |
MMP17 | MT4-MMP | MT4-MMP, MMP-17, MT4MMP, MTMMP4 | asociada á membrana | Unida ao glicosil fosfatidilinositol; entre os seus substratos están: fibrinóxeno, fibrina. |
MMP18 | Colaxenase 4, xcol4, colaxenase de Xenopus | – | Non se coñece ningún ortólogo humano. | |
MMP19 | RASI-1, ocasionalmente denominada estromolisina-4 | MMP18, RASI-1, CODA | – | |
MMP20 | Enamelisina (do esmalte) | AI2A2, MMP-20 | segregada | |
MMP21 | X-MMP | MMP-21, HTX7 | segregada | |
MMP23A | CA-MMP | asociada á membrana | De cisteina transmembrana tipo-II. | |
MMP23B | – | MIFR, MIFR-1, MMP22, MMP23A | asociada á membrana | De cisteina transmembrana tipo-II. |
MMP24 | MT5-MMP | MMP-24, MMP25, MT-MMP 5, MT-MMP5, MT5-MMP, MT5MMP, MTMMP5 | asociada á membrana | MMP transmembrana tipo-I. |
MMP25 | MT6-MMP | MMP-25, MMP20, MMP20A, MMPL1, MT-MMP 6, MT-MMP6, MT6-MMP, MT6MMP, MTMMP6 | asociada á membrana | Unida ao glicosil fosfatidilinositol. |
MMP26 | Matrilisina-2, endometase | – | ||
MMP27 | MMP-22, C-MMP | MMP-27 | – | |
MMP28 | Epilisina | EPILYSIN, MM28, MMP-25, MMP-28, MMP25 | segregada | Descuberta en 2001 e debe o seu nome a que foi descuberta en queratinocitos humanos. A diferenza doutras MMPs, este encima exprésase constitutivamente en moitos tecidos (moi expresado nos testículos e a baixo nivel nos pulmón, corazón, cerebro, colon, intestino, placenta, glándulas salivares, útero e pel). Unha treonina substitúe a prolina no seu interruptor de cisteína (PRCGVTD).[15] |
As metaloproteinases de matriz combínanse coa proteína de unión ao metal, metalotionina; o que axuda ao mecanismo de unión ao metal.
As MMPs xogan un importante papel na remodelación de tecidos asociada con varios procesos fisiolóxicos ou patolóxicos como a morfoxénese, anxioxénese, reparación de tecidos, cirrose, artrite e metástase. A MMP-2 e a MMP-9 pénsase que son importantes na metástase. A MMP-1 crese que é importante na artrite reumatoide e osteoartrite. Datos recentes indican un papel activo das MMPs na patoxénese do aneurisma aórtico. O exceso de MMPs degrada as proteínas estruturais da parede da aorta. A desregulación do equilibrio entre MMPs e TIMPs é tamén unha característica das doenzas cardiovasculares agudas ou crónicas.[16]
Todas as MMPs son sintetizadas en forma latente como cimóxenos. Son segregadas como proencimas e necesitan unha activación extracelular. Poden ser activados in vitro por moitos mecanismos, incluídos compostos organomercúricos, axentes caotrópicos e outras porteases.
As MMPs son inhibidas por inhibidores tisulares de metaloproteinases (TIMPs) endóxenos específicos, que comprenden unha familia de catro inhibidores de proteases: TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 e TIMP-4.
Os inhibidores sintéticos xeralmente conteñen un grupo quelante que se une estreitamente ao átomo de zinc catalítico no sitio activo da MMP. Grupos quelantes comúns son os hidroxamatos, carboxilatos, tioles e fosfinilos. Os hidroximatos son inhibidores especialmente potentes das MMPs e outros encimas dependentes do zinc, debido á súa quelación bidentada do átomo de zinc. Outros substituíntes destes inhibidores son deseñados xeralmente para interaccionar con varios petos de unión na MMP de interese, facendo que o inhibidor sexa máis ou menos específico para unha MMP dada.[2]
A doxiciclina, a doses subantimicrobianas, inhibe a actividade das MMPs, e foi utilizada en varios sistemas experimentais con este propósito, como en erosións de córnea recorrentes recalcitrantes. Utilízase clinicamente para o tratamento da periodontite e é o único inhibidor de MMPs que está amplamente dispoñible clinicamente. A compañía CollaGenex véndeo co nome comercial Periostat. A Minociclina, outro antibiótico tetraciclina, tamén inhibe a actividade das MMPs.
Varios inhibidores de MMPs deseñados racionalmente mostraron ser prometedores no tratamento de patoloxías nas que se sospeita que están implicadas as MMPs (ver arriba). Porén, a maioría delas, como o marimastat (BB-2516), un inhibidor de MMPs de amplo espectro, e o cipemastat (Ro 32-3555), un inhibidor selectivo da MMP-1, tiveron un comportamento deficiente en ensaios clínicos. O fracaso do Marimastat foi parcialmente responsable do peche de British Biotech, que o desenvolveu. O fracaso destes fármacos debeuse principalmente á súa toxicidade (en especial, toxicidade músculo-esquelética no caso dos inhibidores de amplo espectro) e o fracaso en mostrar os resultados esperados (no caso do medicamento Trocade, os resultados prometedores atopados en modelos de artrite en coellos non puideron ser replicados nos ensaios en humanos). As razóns que subxacen nestes bastante desalentadores resultados clínicos dos inhibidores de MMPs non está claro, especialmente á luz da súa actividade en modelos animais.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.