Anexina

From Wikipedia, the free encyclopedia

Anexina
Remove ads

As anexinas (/ks/) son un grupo de proteínas celulares. Atópanse principalmente en organismos eucariotas (animais, plantas e fungos).

Datos rápidos Anexinas, Identificadores ...

En humanos, as anexinas atópanse dentro das células. Porén, algunhas anexinas (anexina A1, anexina A2 e anexina A5) poden ser segregadas desde o citoplasma ao ambiente externo celular, como ao sangue.

As anexinas tamén se coñecen como lipocortinas.[1] As lipocortinas ou anexinas suprimen a fosfolipase A2.[2] Un incremento da expresión do xene que codifica a anexina-1 (lipocortina-1) é un dos mecanismos polos cales os glicocorticoides (como o cortisol) inhiben a inflamación.[3]

Remove ads

Introdución

A familia de proteínas das anexinas non deixou de crecer desde que se informou da súa asociación coas membranas intracelulares por primeira vez en 1977.[4] O recoñecemento de que estas proteínas eran membros dunha ampla familia chegou con comparacións das súas secuencias e das súas reactividades cruzadas con anticorpos.[5] Un dos investigadores que as estudaron (Geisow) acuñou o nome anexina (annexin) pouco despois.[6]

En 2002, identificáranse 160 proteínas anexinas en 65 especies de seres vivos.[7] Os criterios para clasificar unha proteína como anexina son: ten que poder unirse a fosfolípidos cargados negativamente de maneira dependene do calcio e deben conter unha secuencia repetida de 70 aminoácidos chamada repetición de anexina. Varias proteínas constan de dominios de anexina xunto con outros dominios como os de xelsolina.[8]

A estrutura básica dunha anexina está composta por dous dominios principais. O primeiro está localizado no extremo COOH terminal e chámase rexión “central” ou “core”. O segundo está localizado no extremo NH2 terminal e chámase rexión da “cabeza”.[7] A rexión central consta dun disco en hélice alfa. O lado convexo deste disco ten sitios de unión ao calcio de tipo 2. Son importantes para permitir a interacción cos fosfolípidos na membrana plasmática.[9] A rexión N-terminal está localizada no lado cóncavo da rexión central e é importante para proporcionar un sitio de unión para proteínas citoplasmáticas. Nalgunhas anexinas pode ser fosforilada e isto pode causar cambios de afinidade para o calcio na rexión central ou alterar a interacción de proteínas citoplasmáticas.

As anexinas son importantes en varios procesos celulares e fisiolóxicos como proporcionar un armazón de membrana, que é relevante para os cambios de forma da célula. Ademais, as anexinas están implicadas no tráfico e organización de vesículas, na exocitose, endocitose e tamén na formación de canles iónicas de calcio.[10] As anexinas tamén se atoparon fóra da célula no espazo extracelular e foron ligadas coa fibrinólise, a coagulación do sangue, a inflamación e a apoptose.[11]

O primeiro estudo para identificar as anexinas publicárono Creutz et al. (1978).[12] Estes autores usaron glándulas adrenais bovinas e identificaron a proteína dependente de calcio que era responsable da agregación de gránulos entre si e á membrana plasmática. A esta proteína déuselle o nome sinexina, palabra que vén do grego “synexis”, que significa “encontro”.

Remove ads

Estrutura

Identificáronse varias subfamilias de anexinas baseándose en diferenzas estruturais e funcionais. Porén, todas as anexinas comparten un tema organizacional común que implica dúas rexións distintas, unha parte central ou núcleo de anexina e unha porción amino terminal.[10] A pare central de anexina está altamente conservada na familia da anexina, pero o N-terminal varía grandemente.[7] A variabilidade do N-terminal é un construto físico para a variación entre subfamilias de anexinas.

A parte cenral de anexina de 310 aminoácidos ten catro repeticións de anexina, cada unha das cales composta por 5 hélices alfa.[10] A excepción é a anexina A-VI que ten dous dominios de núcleo de anexina conectados por un enlazador flexible.[10] A A-VI produciuse por duplicación e fusión de xenes para a A-V e a A-X. As caro repeticións de anexina producen unha proteína curvada e permiten diferenzas funcionais baseadas na estrutura da curva.[7] O lado cóncavo do núcleo de anexina interacciona co N-terminal e os segundos mensaeiros citosólicos, mentres que o lado convexo da anexina contén sitios de unión ao calcio.[13] Cada núcleo de anexina contén un sitio tipo II, tamén coñecido como sitio de unión ao calcio de tipo anexina; estes sitios de unión son a localización típica de interaccións de membrana iónicas.[7] Porén, son posibles outros métodos de conexión a membrana. Por exemplo, a A-V expón un residuo de triptófano cando se une ao calcio, que pode interaccionar con cadeas hidrocarbonadas da bicapa lipídica.[13]

A estutura diversa do N-terminal confire especificidade á sinalización celular de anexina. En todas as anexinas pénsase que o N-terminal se sitúa dentro do lado cóncavo do núcleo de anexina e prégase separadamente do resto da proteína.[7] A estrutura desta rexión pode dividirse en dúas grandes clases, os N-terminais curtos e longos. Un N-terminal curto, como o que ten a A-III, pode constar de 16 aminoácidos ou menos e viaxa ao longo do núcleo da proteína cóncavo interaccionando por medio de enlaces de hidróxeno.[10] Os N-terminais curtos pénsase que estabilizan o complexo anexina para incrementaren a unión ao calcio e poden ser os sitios para modificacións postraducionais.[10] Os N-terminais longos poden conter ata 40 residuos e teñen un papel máis complexo na sinalización de anexina.[7] Por exemplo, na A-I o N-terminal prégase formando unha hélice alfa anfipática e insírese no núcleo da proteína, desprazando a hélice D de repetición de anexina III.[7] Porén, cando o calcio se une, o N-terminal é empurrado desde o núcleo de anexina por cambios conformacionais dentro da proteína.[10] Polo tanto, o N-terminal pode interaccionar con outras proteínas, especialmente coa familia da proteína S-100, e inclúe sitios de fosforilación que permiten máis sinalización.[10] A A-II pode tamén usar o seu longo N-terminal para formar un heterotrímero entre a proteína S100 e dúas anexinas periféricas.[10] A diversidade estrutural das anexinas é o fundamento do rango funcional observado nestes mensaxeiros intracelulares complexos.

Remove ads

Localización celular

Membrana

As anexinas caracterízanse pola súa capacidade dependente do calcio de unirse a fosfolípidos cargados negativamente (é dicir a paredes de membrana).[14] Están localizados só nalgunhas superficies de membranas dentro da célula, o cal sería evidencia dunha distribución heteroxénea do Ca2+ dentro da célula.[10]

Núcleos

As especies de anexina (II, V, XI) atópanse dentro das membranas.[10] A actividade de tirosina quinase incrementa as concentracións de anexinas II, V dentro do núcleo celular.[10] A anexina XI está localizada predominantemente dentro do núcleo e está ausente dos nucléolos.[15] Durante a profase, a anexina XI translócase á envoltura nuclear.[15]

Óso

As anexinas son abundantes en vesículas da matriz ósea, e especúlase que xogan un papel na entrada de Ca2+ en vesículas durante a formación da hidroxiapatita do mineral do óso.[16] Este asunto non foi estudado completamente, pero especulouse con que as anexinas poden estar implicadas no peche do colo da vesícula da matriz a medida que é endocitada.[10]

Papel no transporte de vesículas

Exocitose

As anexinas desempeñan un papel na vía exocitótica, especificamente nas etapas finais, preto de ou na membrana plasmática.[14] Atopáronse probas de que as anexinas ou proteínas similares a anexinas interveñen na exocitose en organismos inferiores, como o protozoo Paramecium.[14] Por medio do recoñecemento de anticorpos, obtivéronse evidencias de que as proteínas similares a anexinas están implicados no posicionamento e adhesión de orgánulos secretores no organismo Paramecium.[14]

A anexina VII foi a primeira anexina que se descubriu mentres se estaban investigando as proteínas que promoven o contacto e fusión de gránulos cromafíns.[10] Porén, estudos in vitro mostraron que a anexina VII non promove a fusión de membranas, senón soamente a adhesión próxima entre elas.[12]

Endocitose

As anexinas están implicadas no transporte e selección en eventos endocíticos. A anexina 1 é un substrato da tirosina quinase do receptor do factor de crecemento epidérmico (EGFR), que queda fosforilada no seu N-terminal cando se internaliza o receptor.[14] Atopáronse secuencias únicas que teñen como diana o endosoma no N-terminal das anexinas I e II, que serían útiles para a escolla de vesículas endocíticas.[10] As anexinas están presentes en varios procesos endocíticos. A anexina VI pénsase que está implicada nos eventos de formación de vesículas cubertas de clatrina, mentres que a anexina II participa tanto na internalización de ésteres do colesterol coma na bioxénese de endosomas multivesiculares.[10]

Remove ads

Armazón da membrana

As anexinas poden funcionar como proteínas armazón para ancorar outras proteínas á membrana celular. As anexinas ensámblanse como trímeros,[9] e esta formación do trímero está facilitada polo influxo de calcio e a unión eficiente á membrana. Esta ensamblaxe de trímero é normalmente estabilizada por outros núcleos de anexina unidos a membrana que hai na veciñanza. Finalmente, ensámblanse suficientes trímeros de anexina e únense á membrana celular. Isto inducirá a formación de redes de anexina unida a membranas. Estas redes poden inducir a indentación e a evaxinación de vesículas durante un evento de exocitose.[17]

Aínda que diferentes tipos de anexinas poden funcionar como armazóns de membrana, a anexina A-V é o armazón de anexina unida a membrana máis abondoso. A anexina A-V pode formar redes bidimensionais cando se une a unha unidade de fosfatidilserina da membrana.[18] A anexina A-V é efectiva en estabilizar os cambios de forma da célula durante a exocitose e endocitose, así como outros procesos da membrana celular. Alternativamente, as anexinas A-I e A-II únense a unidades de fosfatidilserina e fosfatidilcolina da membrana celular, e atópanse con frecuencia formando agrupacións monocapa que carecen de forma definida.[19]

Ademais, as anexinas A-I e A-II únense ao PIP2 (fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato) na membrana celular e facilitan a ensamblaxe da actina preto da membrana.[10] Máis recentemente, as funcións dos armazóns de anexina foron ligados con aplicacións médicas. Estas aplicacións foron descubertas en estudos in vivo en vermes Caenorhabditis elegans, nos que o camiño dun ovo fecundado se rastreaba ata a súa chegada ao útero. Despois de ser fecundado, o ovo debe entrar nunha canle que teñen eses animais cuxa apertura é cinco veces máis pequena que o diámetro do ovo. Unha vez que o ovo fecundado pasou pola abertura, crese que as anexinas promoven o pregamento da membrana de modo parecido a un acordeón para que a membrana estirada volva á súa forma orixinal. Aínda que isto foi descuberto na anexina NEX-1 de nematodos, crese que un mecanismo similar ten lugar en humanos e outros mamíferos.[20]

Organización e tráfico de membrana

Varias anexinas teñen papeis activos na organización da membrana. A anexina A-II foi amplamente estudada neste aspecto e sábese que está moi implicada na organización dos lípidos da bicapa preto de sitios de ensamblaxe do citoesqueleto de actina. A anexina A-II pode unirse a PIP2 na membrana celular in vivo cunha afinidade de unión relativamente alta.[21]

Ademais, a anexina A-II pode unirse a outros lípidos de membrana como o colesterol, e esta unión é posible debido ao influxo de ións calcio.[22] A unión de anexina A-II a lípidos na bicapa orquestra a organización das balsas lipídicas na bicapa en sitios de ensamblaxe de actina. De feito, a propia anexina A-II é unha proteína que se une á actina e, polo tanto, pode formar unha rexión de interacción coa actina por medio das súas propiedades de actina filamentosa. Á súa vez, isto permite crear máis interaccións célula-célula entre monocapas de células como as epiteliais e endoteliais.[23] Ademais da anexina A-II, a anexina A-XI tamén organiza as propiedades da membrana celular. A anexina A-XI crese que está moi implicada na última fase da mitose: a citocinese. Nesta fase as células fillas sepáranse unha da outra porque a anexina A-XI insire unha nova membrana que se pensa é necesaria para a abscisión. Sen a anexina A-XI, crese que as células fillas non se poden separar totalmente e poden sufrir apoptose.[24]

Remove ads

Importancia clínica

Apoptose e inflamación

A anexina A-I parece ser unha das anexinas que intervén máis intensamente nas respostas antiinflamatorias. Despois dunha infección ou dano nos tecidos, a anexina A-I reduce a inflamación dos tecidos ao interaccionar con receptores para a anexina A-I de leucocitos. Á súa vez, a activación destes receptores funciona enviando os leucocitos ao sitio da infección para atacar a fonte da inflamación directamente.[25] Como resultado, isto inhibe a extravasación dos leucocitos (especificamente dos neutrófilos) e regula á baixa a magnitude da resposta inflamatoria. Sen a intervención da anexina A-I na mediación da resposta, a extravasación dos neutrófilos é moi activa e empeora a resposta inflamatoria nos tecidos danados ou infectados.[26]

A anexina A-I foi tamén implicada en mecanismos apoptóticos da célula. Cando se expresa na superficie dos neutrófilos, a anexina A-I promove mecanismos proapoptóticos. Alternativamente, cando se expresa na superficie da célula, a anexina A-I promove a eliminación por fagocitose de células que sufriron apoptose.[27] [28]

Ademais, a anexina A-I ten outras implicacións médicas no tratamento do cancro. A anexina A-I pode utilizarse como proteína da superficie celular marcadora dalgunhas formas de tumores que poden ser tratados con varias inmunoterapias con anticorpos contra a anexina A-I.[29]

Coagulación

A anexina A-V é un actor principal en mecanismos da coagulación do sangue. Igual que outros tipos de anexinas, a anexina A-V pode expresarse tamén na superficie celular e pode funcionar formando cristais bidimensionais para protexer os lípidos da membrana celular e impedir a súa actuación nos mecanismos da coagulaión.[10] desde o punto de vista médico, os fosfolípidos a miúdo poden recrutarse nas respostas autoinmunes, o que se observa principalmente en casos de perda do feto durante o embarazo. En tales casos, os anticorpos contra a anexina A-V destrúen a súa estrutura cristalina bidimensional e deixan de cubrir os fosfolípidos da membrana, facendo que queden dispoñibles para contribuír a varios mecanismos de coagulación.[30]

Fibrinólise

Aínda que varias anexinas poden estar implicadas nos mecnismos da fibrinólise, a anexina A-II é a máis importante na mediación destas respostas. A expresión da anexina A-II na superficie da célula crese que serve como receptor do plasminóxeno, o cal funciona producindo plasmina. A plasmina inicia a fibrinólise degradando a fibrina. A destrución da fibrina é unha medida preventiva natural porque impide a formación de coágulos de sangue polas redes de fibrina.[31]

A anexina A-II ten importancia médica porque pode utilizarse en tratamentos de varias doenzas cardiovasculares que son frecuentes cando hai coágulos de sangue debidos á formación de redes de fibrina.

Remove ads

Tipos/subfamilias

Remove ads

Proteínas humanas que conteñen este dominio

ANXA1; ANXA10; ANXA11; ANXA13; ANXA2; ANXA3; ANXA4; ANXA5; ANXA6; ANXA7; ANXA8; ANXA8L1; ANXA8L2; ANXA9;

Notas

Véxase tamén

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads
Remove ads