C3a (complemento)

O compoñente do complemento C3a ou C3a é unha proteína do sistema do complemento da inmunidade innata, que se orixina polo corte do compoñente do complemento 3 (C3); o outro fragmento que se forma é C3b. C3a é unha anafilotoxina de 77 residuos de aminoácidos que se une ao receptor de C3a (C3aR), un receptor acoplado á proteína G de clase A. Xoga un importante papel na resposta inmunitaria.

As vía clásica e alternativa do complemento.

As moléculas de C3a inducen respostas por medio do receptor acoplado á proteína G C3aR. Igual que outras anafilotoxinas, C3a é regulado polo corte da súa arxinina carboxi-terminal, que ten como resultado unha molécula cunha función inflamatoria máis reducida (C3a desarxinina ou C3a desArg).^[1]

C3a é un efector do sistema de complemento cunha variedade de funcións como a activación e supervivencia de células T,^[2] a estimulación da anxioxénese,^[3] a quimiotaxe, a desgranulación de mastocitos,^[4] e a activación de macrófagos.^[5] Demostrouse que ten respostas tanto proinflamatorias coma antiinflamatorias, e a súa actividade pode contrarrestar os efectos proinflamatorios do C5a.^[6]

Investigacións en fase inicial en ratos demostraron que é un tratamento efectivo despois dun accidente cerebrovascular e futuras investigacións terán que determinar se ten unha posible aplicación nos humanos.^[7]

Estrutura

C3a

C3a é unha proteína de 77 residuos de aminoácidos fortemente básica e moi catiónica cunha masa molecular duns 10 kDa.^[8] Os residuos 17-66 forman tres hélices antiparalelas e teñen tres pontes disulfuro, o cal lle dá estabilidade. O N-terminal forma unha cuarta estrutura helicoidal flexible, mentres que o C-terminal é desordenado.^[9] C3a ten un proceso regulatorio e estrutura homóloga ao C5a co cal comparte un 36 % da súa identidade de secuencia.^[1]

Receptor

C3a induce unha resposta inmunolóxica por medio dun receptor acoplado á proteína G de 482 residuos chamado receptor de C3a (C3aR). O C3aR é estruturalmente homólogo a C5aR, mais contén un dominio extracelular con máis de 160 aminoácidos.^[10] Os sitios de unión específicos para as interaccións entre C3a e C3aR son descoñecidos, pero demostrouse que cómpre que se produza a sulfatación da tirosina 174, un dos aminoácidos do domino extracelular, para que se una C3a.^[11] Tamén se demostrou que o N-terminal de C3aR non é necesario para a unión do ligando.^[12]

Formación

A formación de C3a ocorre pola activación e clivaxe do compoñente do complemento 3 nunha reacción catalizada pola convertase de C3. Hai tres vías de activación, cada unha das cales leva á formación de C3a e C3b, o cal está implicado na opsonización do antíxeno. Ademais de na vía alternativa do complemento, que está constantemente activa, a formación de C3a é causada tamén pola infección patoxénica.

Vía clásica

A vía clásica da activación do complemento iníciase cando o complexo C1, constituído polas serina proteases C1r e C1s, recoñece a rexión Fc dos anticorpos IgM ou IgG unidos a un patóxeno. O C1q funciona como mediador da vía clásica ao activar o complexo C1, que corta C4 e C2 en fragmentos máis pequenos (C4a, C4b, C2a e C2b). C4a e C2b forman C4bC2b, tamén coñecido como convertase de C3.^[13]

Vía da lectina

A vía da lectina é activada cando os receptores de recoñecemento de padróns, como a lectina que se une ao manano ou as ficolinas, recoñecen e únense a padróns moleculares asociados a patóxenos do antíxeno, incluíndo azucres.^[14] Estes receptores unidos despois acompléxanse con serina proteases asociadas a lectinas que se unen á manosa (MASPs), que teñen unha actividade proteolítica similar ao do complexo C1. Os MASPs clivan C4 e C2, e como resultado fórmase a convertase de C3.^[15]

Vía alternativa

A vía alternativa da activación do complemento éstá sempre activa a baixo nivel no plasma sanguíneo por un proceso chamado "marcha ao ralentí", na cal C3 hidrolízase espontaneamente na súa forma activa, C3(H₂O). Esta activación induce un cambio conformacional no dominio tioéster de C3(H₂O) que permite que se una a unha proteína plasmática chamada factor B. Este complexo é despois clivado polo factor D, unha serina protease, para formar C3b(H₂O)Bb, ou convertase de C3 en fase fluída. Este complexo ten a capacidade de catalizar a formación de C3a e C3b despois de unirse á properdina, unha proteína globular, e é estabilizado.^[16]

Funcións

As anafilotoxinas son pequenos péptidos do complemento que inducen respostas proinflamatorias nos tecidos. C3a ten principalmente un papel nas respostas inmunitarias innatas e adaptativas como unha anafilotoxina, moderando e activando múltiples vías inflamatorias.

Papel na inmunidade innata

As funcións de C3a na inmnidade innata, despois de unirse a C3aR, inclúen o incremento da vasodilatación por medio da contracción endotelial, incremento da permeabilidade vascular e a desgranulación de histamina en basófilos e mastocitos, indución da explosión respiratoria e a conseguinte degradación dos patóxenos polos neutrófilos, macrófagos, e eosinófilos e a regulación da migración de proteínas de eosinófilo catiónicas, adhesión e produción.^[17] C3a tamén pode xogar un papel na quimiotaxe de mastocitos e eosinófilos, pero C5a é un quimioatractor máis potente.^[18]

Tradicionalmente pensábase que exercía un papel estritamente proinflamatorio, pero investigacións recentes atoparon que C3a pode tamén funcionar contra C5a exercendo un efecto antiinflamatorio. Ademais, a migración e desgranulación dos neutrófilos pode suprimirse e presenza de C3a.^[6]

Papel na inmunidade adaptativa

C3a tamén desempeña un importante papel na inmunidade adaptativa, moderando a produción e proliferación de leucocitos. C3a ten a capacidade de regular a produción nas células B e monocitos de IL-6 e TNF-α, e a C3a humana suaviza a resposta inmune policlonal pola regulación da produción de moléculas nas células B dependente de dose.^[19] A sinalización de C3aR nas vías CD28 e CD40L de células presentadoras de antíxenos tamén xoga un papel na proliferación e diferenciación de células T.^[2] C3aR é necesario para a xeración de células TH1 e regula a expresión de IL-10 en células TH1, mentres que a ausencia de C3aR activo en células dendríticas regula á alza a produción de células T regulatorias. A ausencia de C3 tamén fai decrecer a expresión do receptor de IL-2 en células T.^[19]

Regulación

Regulación da activación do complemento

Os niveis do complemento son regulados moderando a formaciónn de convertase e actividade encimática. A convertase de C3 está regulada primariamente polos niveis de C3b e C4b activos. O factor I, unha serina protease activada por cofactores, pode clivar C3b e C4b, impedindo así a formación da convertase. A actividade da convertase de C3 é tamén regulada sen a activación de C3b, por medio de proteínas de control do complemento, incluíndo os factores aceleradores da descomposición que funcionan acelerando a vida media da convertase de C3 e evitan a formación da convertase.^[14]

Desactivación

C3a, como outras anafilotoxinas, ten un residuo de arxinina C-terminal. A carboxipeptidase B do soro, unha protease, cliva o residuo de arxinina de C3a, formando o derivado desArg de C3a, tamén coñecido como proteína estimulante da acilación (ASP). A diferenza de C5a desArg, esta versión de C3a non ten actividade proinflamatoria.^[1] Porén, a ASP funciona como hormona no tecido adiposo, moderando o traslado de ácidos graxos aos adipocitos e a síntese de triglicéridos.^[20] Ademais, obervouse que a ASP regula á baixa a resposta inmune policlonal do mesmo xeito que o fai C3a.^[14]