Proteína de control do complemento

As proteínas de control do complemento son proteínas que interaccionan cos compoñentes do sistema do complemento e regulan o seu funcionamento.

O sistema co complemento está estreitamente regulado por unha rede de proteínas coñecidas como "reguladores da activación do complemento" (RCA polas súas siglas en inglés) que serven para distinguir as células dianas como propias ou non-propias. Un subconxunto desta familia de proteínas son as proteínas de control do complemento (CCP polas súas siglas en inglés), que se caracterizan por ter dominios de repeticións conservadas que interaccionan directamente cos compoñentes do sistema do complemento.^[1] Estes dominios "sushi" conservados foron usados para identificar outros posibles membros da familia CCP. Hai moitas outras proteínas RCA que non pertencen a esta familia.

A maioría das CCPs impiden a activación do sistema do complemento na superficie de células do hóspede e protexen os tecidos do hóspede dos danos causados pola autoinmunidade. Debido a isto, estas proteínas exercen un importante papel nos trastornos autoinmunes e cancros.^[2]

Membros

A maioría das proteínas ben estudadas desta familia poden categorizarse en dúas clases:

Reguladores do complemento unidos a membranas

• Proteína cofactor de membrana, MCP (CD46)
• Factor acelerador da descomposición, DAF (CD55)
• Protectina (CD59)
• Receptor do complemento C3b/C4b 1, CR1 (CD35)
• Receptor do complemento da superfamilia das inmunoglobulinas (CRIg, VSIG4)

Reguladores do complemento solubles

• Factor H
• Proteína que se une a C4 (C4BP)

Identificáronse outras proteínas con dominios CCP característicos, incluíndo membros da familia de proteínas que conteñen dominios sushi (SUSD polas súas siglas en inglés) e o CUB humano e a familia de dominios múltiples sushi (CSMD polas súas siglas en inglés).^[3]

Mecanismos de protección

Cada célula do corpo humano está protexida por unha ou máis das proteínas RCA asociadas a membrana, CR1, DAF ou MCP. O factor H e a C4BP circulan polo plasma sanguíneo e son recrutadas en superficies propias ao unírense a polisacáridos específicos do hóspede, como os glicosaminoglicanos.^[4]

A maioría das CCPs funcionan impedindo a actividade da convertase. As convetases, concretamente a convertase de C3 C3b.Bb e C4b.2a, son os encimas que causan a activación do complemento ao activaren C3b, un compoñente central do sistema do complemento. Algunhas CCPs, como CD46, recrutan outras RCAs para inactivar proteoliticamente as convertases en desenvolvemento. CD55 e outras CCPs promoven a rápida disociación de encimas activos. Outras CCPs impiden a actividade de efectores terminais do sistema do complemento; CD59, por exemplo, bloquea a oligomerización do péptido do complemento C9 detendo a formación do complexo de ataque á membrana.^[5]

Por exemplo, C3b.Bb é unha importante convertase que forma parte da vía alternativa do complemento, e fórmase cando o factor B se une a C3b e é seguidamente clivado. Para impedir que isto ocorra, o factor H compite co factor B para se unir a C3b; se consegue unirse, entón a convertase non se forma. O factor H pode unirse a C3b con moita maior facilidade en presenza de ácido siálico, que é un compoñente da maioría das células do corpo humano; inversamente, en ausencia de ácido siálico, o factor B pode unirse a C3b máis doadamente. Isto significa que se C3b está unida a unha célula propia, a presenza de ácido siálico e a unión do factor H impedirán a fervenza do complemento; se C3b está unido a unha bacteria, o factor B únese e a fervenza iníciase de forma normal. Este mecanismo de regulación inmune usando o factor H foi aproveitado por varias bactrias patóxenas como forma de evasión da acción inmunitaria.^[6]

Estrutura

As proteínas RCA posúen tipicamente dominios CCP, tamén denominados dominios sushi ou repeticións consenso curtas (SCR, do inglés Short Consensus Repeats). Estes dominios de sándwich beta conteñen uns 60 residuos de aminoácidos, cada un con 4 cisteínas conservadas formando dúas pontes disulfuro conservadas (oxidadas de maneira 'abab'), e un triptófano conservado, pero no demais poden variar grandemente en secuencia. Recentemente, demostrouse que a orde, relación espacial e estrutura destesdominios é esencial para determinar a función.^[7]

A primeira estrutura CCP determinada foi unha estruutra en solución do 16º módulo do factor H (PDB 1HCC).^[8] Desde entón, resolvéronse outros dominios CCP por espectroscopia de RMN (tamén estudos de relaxación, por exemplo, do módulo 2 e 3 de CD55 (PDB 1NWV))^[9] ou por difracción de raios X (tamén cun compañeiro cocristalizado, por exemplo, módulos CCP de CR2 en complexo con C3d (PDB 1GHQ)).^[10]

Importancia clínica

O complemento foi implicado en moitas doenzas asociadas coa inflamación e a autoinmunidade.^[11] Os esforzos para desenvolver terapias que afecten as interaccións entre a rede de RCAs, as CCPs, e os compoñentes do sitema do complemento levaron ao descubrimento de fármacos útiles como Eculizumab.

Hai dous mecanismos primarios polos cales a disfunción do complemento pode contribuír a causar danos nos tecidos:^[12]

1. Diminución da protección dos tecidos do hóspede da activación do complemento debido á ausencia ou falta de función das CCPs.
2. Esgotamento de moléculas reguladoras debido á exposición das células hóspede que activan o complemento (quer por danos directos quer por disfunción) ou ao ataque prolongado por un patóxeno potencial como durante a sepse.

A importancia da regulación do complemento para a saúde foi salientado por traballos recentes que parecen implicar que as persoas que portan mutacións puntuais ou polimorfismos dun só nucleótido nos seus xenes para o factor H poden ser máis susceptibles a doenzas como a síndrome hemolítica urémica atípica,^[13] enfermidades de depósitos densos (ou glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 2) e (principalmente debido á súa prevalencia en anciáns) a dexeneración macular relacionada coa idade.^[14] Os porcos transxénicos que expresan factores para a regulación do complemento humanos foron algúns dos primeiros porcos transxénicos usados para xenotransplantes.^[15][16]

As proteínas de control do complemento tamén xogan un papel nos tumores malignos. As proteínas do complemento protexen contra as células malignas , tanto polo ataque directo do complemento coma polo inicio da citotoxicidade dependente do complemento, que se sinerxiza con terapias de anticorpos monoclonais específicos. Porén, algunhas células malignas presentan un aumento da expresión de proteínas de control do complemento unidas a membranas, especialmente CD46, DAF e CD59.^[17] Este mecanismo permite a algúns tumores evadir a acción do complemento.

As CCPs foron moi aproveitadas por microbios patóxenos.^[18] Neisseria gonorhoeae e Neisseria meningitidis, as bacterias causantes da gonorrea e a meninxite, teñen moitas estratexias de evasión ben estudadas nas que están implicadas as CCPs, incluíndo a unión a reguladores solubles como o factor H e o C4BP. Moitos virus, como Vaccinia, incorporan imitadores das CCPs na súa envoltura para os propósitos de evadir o sistema do complemento. Outros microbios, como o virus do sarampelo usan CCPs como receptores para conseguir entrar en células durante a infección. Cada unha destas estratexias poden proporcionar dianas para o desenvolvemento de vacinas, como no caso de N. meningitidis.

Certas formas de esquizofrenia caracterízanse por un mecanismo biolóxico subxacente de excesiva poda sináptica, mediada por un sistema do complemento desregulado no cerebro.^[19] Variantes xenéticas dun inhibidor do complemento específico do cerebro, CSMD1, están asociadas co risco de desenvolver esquizofrenia.^{[20] [21]}