C5a (complemento)

C5a é un fragmento de proteína liberado durante o corte do compoñente do complemento 5 (C5) feito por unha protease chamada convertase de C5, que tamén orixina o fragmento C5b. C5b é importante nos eventos tardíos da fervenza do complemento, unha serie ordenada de reaccións que coordinan varios mecanismos básicos de defensa inmunitaria, como a formación do complexo de ataque á membrana (MAC pola súas siglas en inglés), unha das armas máis básicas do sistema inmunitario innato, que se orixina como unha resposta automática a intrusións de partículas alleas ao corpo, como invasores microbianos. O MAC esencialmente forma buraquiños microscópicos na membrana deses microbios, causándolles perda de auga e a morte. O C5a actúa como un péptido altamente inflamatorio que favorece a activación do sistema do complemento, formación do MAC, atracción de células inmunitarias innatas e a liberación de histamina implicada en respostas alérxicas. O C5 orixínase fundamentalmente nos hepatocitos, mais tamén o poden sintetizar os macrófagos, onde a súa clivaxe ou corte pode causar un incremento local de C5a. C5a é un axente quimiotáctico e unha anafilotoxina; é esencial na inmunidade innata, pero tamén está ligado á inmunidade adaptativa. O incremento da produción de C5a está vinculado a varias enfermidades inflamatorias.^[1]

Representación esquemática da estrutura tridimensional do compoñente do complemento 5a
Compoñente do complemento 5
Identificadores
Símbolo	C5
Entrez	727
HUGO	1331
OMIM	120900
RefSeq	NM_001735
UniProt	P01031
Outros datos
Locus	Cr. 9 q34.1

Estrutura

O polipéptido humano C5a contén 74 aminoácidos e ten un peso molecular de 11 kDa. A espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) probou que a molécula está composta por catro hélices e conectada por bucles peptídicos con tres pontes disulfuro entre as hélices IV e II, III. Hai un curto xiro 1,5 de hélice no N-terminal pero toda a actividade agonista ten lugar no C-terminal. C5a metabolízase rapidamente pola acción dun encima sérico carboxipeptidase B dando unha forma de 72 aminoácidos chamada 5a des-Arg que carece da arxinina C-terminal.^[2][3]

Funcións

C5a é unha anafilotoxina que causa un incremento da expresión de moléculas de adhesión para unirse ao endotelio, a contracción do músculo liso e o incremento da permeabilidade vascular. C5a des-Arg é unha anafilotoxina moito menos potente. Tanto C5a coma C5a des-Arg poden desencadear a desgranulación de mastocitos, a liberación das moléculas proinflamatorias histamina e TNF-α. C5a é tamén un efectivo quimioatractor,^[4] iniciando a acumulación do complemento e de células fagocíticas nos sitios de infección ou o recrutamento de células presentadoras de antíxenos nos ganglios linfáticos.^[5] C5a exerce un papel clave no incremento da migración e adherencia de neutrófilos e monocitos ás paredes dos vasos. Os glóbulos brancos son activados pola regulación á alza da avidez das integrinas, a vía da lipooxixenase e o metabolismo do ácido araquidónico. C5a tamén modula o balance entre os receptores de Fc de IgG activadores e inhibidores en leucocitos, potenciando así as respostas autoinmunes.^[1]

Proceso de unión

C5a interacciona co receptor de C5a 1 (C5aR1) na superficie de células diana como os macrófagos, neutrófilos e células endoteliais. C5aR1 é un membro da superfamilia de proteínas do receptor acoplado á proteína G, do que se predí que ten sete dominios transmembrana helicoidais con residuos de aminoácidos moi hidrófobos, formando tres bucles intracelulares e outros tres extracelulares, cun N-terminal extracelular e un C-terminal intracelular.

A unión de C5a ao receptor é un proceso en dous pasos: unha interacción entre os residuos básicos no núcleo helicoidal de C5a e os residuos ácidos no dominio N-terminal extracelular permite que o C-terminal de C5a se una a residuos dos dominios transmembrana receptores. Esta última interacción leva á activación do receptor, e a transdución do sinal da unión do ligando a través da membrana plasmática da célula á proteína G citoplásmica de tipo G_i GNAI2.^[6]

A sensibilidade de C5aR1 á estimulación por C5a é potenciada pola exposición a lipopolisacáridos. C5a, actuando a través de C5aR1, modula diferencialmente as respostas inflamatorias inducidas por lipopolisacáridos en monocitos humanos primarios (amplifícase) comparados con macrófagos (suprímese),^[7] aínda que isto non se debe á regulación á alza de C5aR1.^[8] C5aR2 (tamén chamado C5L2) é outro receptor de C5a que se pensa regula os efectos da unión C5a-C5aR1. Existen evidencias aparentemente contraditorias que indican unha actividade de receptor reclamo que lle dá propiedades antiinflamatorias e tamén actividade de sinalización que lle outorga propiedades proinflamatorias.^[9][1]

Doenzas

C5a é un poderoso mediador inflamatorio e parece ser un factor clave no desenvolvemento de patoloxías de moitas doenzas inflamatorias que implican o sistema do complemento, como a sepse, artrite reumatoide, enfermidade inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico e psoríase. O inhibidor de C5a que pode bloquear os seus efectos sería útil en aplicación médicas. Outro candidato é PMX53 ou PMX205 que é altamente específico para CD88 (receptor de C5a) e reduce a resposta inflamatoria.^[10][11] C5a foi identificado como mediador clave da disfunción de neutrófilos na sepse, e o bloqueo con anticorpos de C5a mellora o resultado en modelos experimentais.^[12] Isto tamén se observou en humanos,^[13] e a disfunción de neutrófilos mediada por C5a predí unha subseguinte infección nosocomial^[14][15] e morte por sepse.^[16][17] Datos recentes demostran que C5a non só facilita a fagocitose por neutrófilos senón tamén a maduración fagosómica,^[18] inducindo unha marcada alteración na resposta fosfoproteómica dos neutrófilos a dianas bacterianas. A unión de C5a a C5aR1 e a C5aR2 (C5L2) serve como mediador da formación de trampas extracelulares de neutrófilos e a liberación de histonas citotóxicas ao espazo extracelular, o que se cre que actúa como un proceso patoxénico da síndrome de dificultade respiratoria aguda (SDRA)^[19] e promove o crecemento de tumores e a metástase.^[20]