Estróxeno

Os estróxenos son un grupo de compostos con actividade hormonal chamados así pola súa importancia no control do ciclo estral nos humanos e outros animais (que vén do grego οἶστρος oistros, que significa figurativamente desexo sexual)^[1]. Son as principais hormonas sexuais femininas, aínda que o home produce tamén pequenas cantidades de estróxenos. Os estróxenos naturais son hormonas esteroides, e os sintéticos non son esteroides.

O estróxeno estriol. Leva dous grupos hidroxilo (-OH) unidos ao anel D (o anel da dereita) e outro no anel A. Denomínase E3 porque ten 3 grupos OH.

O estróxeno estradiol. Leva un grupo hidroxilo unido ao anel D e outro no A (á esquerda). A partícula 'di' e a denominación E2 refírense a que ten 2 grupos OH.

O estróxeno estrona. Leva un grupo cetona no anel D. Denomínase E1 porque ten 1 só grupo OH.

Todos os vertebrados sintetizan estróxenos^[2] e tamén algúns insectos.^[3] A súa presenza en vertebrados e insectos suxire que as hormonas sexuais estroxénicas teñen unha historia evolutiva moi antiga.

Os estróxenos forman parte dalgúns contraceptivos orais, e da terapia de substitución hormonal para mulleres menopáusicas, e do tratamento hormonal ao que se someten as mulleres trans para a súa transición hormonal.

Como todas as hormonas esteroides, os estróxenos difundense con facilidade a través da membrana plasmática. Unha vez dentro da célula, únense e activan o receptor de estróxenos, que á súa vez regulan a expresión de moitos xenes.^[4] Ademais, os estróxenos activan os receptores acoplados á proteína G, GPR30.^[5]

Tipos de estróxenos

Esteroides endócrinos

Artigos principais: estrona, estradiol e estriol.

Os tres principais estróxenos naturais nas mulleres son a estrona (E1), estradiol (E2), e estriol (E3), os cales supoñen, respectivamente, o 10-20%, 10-30%, e 60-80% dos estróxenos circulantes normalmente^[6][7]. Aínda que o estriol é o máis abundante dos tres estróxenos é tamén o de actividade máis feble, mentres que o estradiol é o máis potente (80 veces máis ca o estriol e 12 veces máis ca a estrona)^[8]. Xa que logo, o estradiol é o estróxeno máis importante nas mulleres que non están preñadas e están no período fértil das súas vidas. Porén, durante o embarazo este papel de estróxeno principal pasa ao estriol, e nas mulleres posmenopáusicas a estrona faise a forma principal de estróxeno do corpo. Durante o embarazo prodúcese ademais outro tipo de estróxeno chamado estetrol (E4). Todas estas formas de estróxenos sintetízanse a partir de andróxenos, especificamente a partir da testosterona e androstenediona, polo encima aromatase.

O Premarin un fármaco estroxénico frecuentemente prescrito producido a partir da urina de eguas preñadas, contén os estróxenos esteroides equilina e equilenina. Existen parches cutáneos de estradiol, que son unha alternativa a este tratamento.

Rangos de referencia para análises de sangue nos que se mostra o contido sanguíneo de estradiol, o principal tipo de estróxeno, durante o ciclo menstrual.^[9]

Non endócrinos

Foron identificadas tamén diversas substancias naturais non esteroides, que teñen actividade estroxénica (similar á dos estróxenos)^[10] ou sintéticas. Entre elas están:

• Substancias sintéticas chamadas xenoestróxenos.
• Produtos vexetais con actividade estroxénica chamados fitoestróxenos.
• Produtos de orixe fúnxica chamados micoestróxenos.

A diferenza dos estróxenos producidos polos mamíferos, estas substancias non son necesariamente esteroides.

Biosíntese

Esteroidoxénese, cos estróxenos na parte inferior dereita dentro do triángulo rosa.

Os estróxenos prodúcense principalmente nos ovarios polos folículos ováricos en desenvolvemento, o corpo lúteo, e tamén pola placenta. A hormona estimulante dos folículos (FSH) estimula a produción de estróxenos nas células da granulosa do ovario. Algúns estróxenos prodúcense tamén en pequenas cantidades noutros tecidos como o fígado, glándulas adrenais ou suprarrenais, e nos seos. Estas formas secundarias de estróxenos son especialmente importantes nas mulleres posmenopáusicas. Os adipocitos tamén producen estróxenos,^[11]

Nas mulleres a síntese de estróxenos empeza nas células da teca interna do ovario, pola síntese de androstenediona a partir de colesterol. A androstenediona é unha substancia de actividade androxénica moderada. Este composto cruza a membrana basal e pasa ás células da granulosa que a rodean, onde se converte en estrona ou estradiol, de forma directa ou a través da testosterona. A conversión de testosterona en estradiol, e de androstenediona en estrona, está catalizada polo encima aromatase.

Os niveis de estradiol varían durante o ciclo menstrual, e chegan ao seu nivel máis alto xusto antes da ovulación.

Funcións

As accións dos estróxenos son mediadas polo receptor de estróxenos (ER), unha proteína dímera do núcleo celular que se une ao ADN e controla a expresión xénica. Como ocorre con outras hormonas esteroides, os estróxenos entran pasivamente na célula, e únense e activan o seu receptor. O complexo estróxeno:receptor de estróxenos únese a secuencias específicas do ADN chamadas elemento de resposta a hormonas para así activar a transcrición duns 137 xenes regulados polo receptor de estróxenos, dos cales 89 son dianas directas.^[12] Como os estróxenos entran en todas as células, a súa acción depende da presenza ou non do receptor de estróxenos na célula. O receptor de estróxenos exprésase só en tecidos específicos, como o ovario, útero e seo.

Os estróxenos están presentes tanto nos homes coma nas mulleres, pero en cantidades moito maiores nas mulleres en idade reprodutiva. Promoven o desenvolvemento dos caracteres sexuais secundarios femininos, como as mamas, e están tamén implicados no engrosamento do endometrio e outros aspectos na regulación do ciclo menstrual. Nos homes, os estróxenos regulan certas funcións do aparato reprodutor importantes para a maduración do esperma ^[13][14][15] e poden ser necesarios para ter unha libido saudable.^[16][17] Ademais, inducen outros varios cambios estruturais e outras funcións.

• Estrutural:
  • Promoven a formación das características sexuais secundarias femininas.
  • Aceleran o metabolismo.
  • Aumentan as reservas de graxa.
  • Estimulan o crecemento do endometrio.
  • Incrementan o crecemento uterino.
  • Incrementan a lubricación vaxinal.
  • Engrosan a parede da vaxina.
  • Manteñen os vasos sanguíneos e a pel.
  • Reducen a reabsorción ósea, incrementan a formación de óso.
• Síntese de proteínas:
  • Acrecéntase a produción hepática de proteínas de unión.
• Coagulación:
  • Increméntase o nivel dos factores de coagulación circulantes, como o 2, 7, 9, 10, e o plasminóxeno.
  • Decrece a antitrombina III.
  • Aumenta a adhesividade das plaquetas.
• Lípidos:
  • Aumentan as lipoproteínas de alta densidade (HDL), e triglicéridos.
  • Decrecen as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e o depósito de graxas.
• Balance de fluídos:
  • Retención de sal (sodio) e auga.
  • Incremento de cortisol, e SHBG.
• Tracto gastrointestinal:
  • Reducen a motilidade intestinal.
  • Aumentan o colesterol na bile.
• Melanina:
  • Incrementan a feomelanina, reducen a eumelanina.
• Cancro:
  • Axudan ao desenvolvemento do cancro de mama sensible a hormonas (véxase máis abaixo)
• Función pulmonar:
  • Promoven a función pulmonar alveolar (en roedores e probablemente en humanos).^[18]

Desenvolvemento fetal

Nos ratos os estróxenos (que se aromatizan localmente no cerebro a partir de andróxenos) xogan un importante papel na diferenciación psicosexual, por exemplo, masculinizan o comportamento territorial;^[19] pero isto non se produce en humanos.^[20] Nos humanos, os efectos masculinizantes dos andróxenos prenatais no comportamento (e noutros tecidos, coa posible excepción dos ósos) parecen actuar exclusivamente por medio do receptor de andróxenos.^[21] Como resultado de todo isto, a utilidade do uso de modelos de roedores para estudar a diferenciación psicosexual humana foi cuestionada.^[22]

Saúde mental

Considérase que os estróxenos xogan un papel significativo na saúde mental das mulleres. Unha privación repentina de estróxenos, ou flutuación, ou períodos de tempo con niveis baixos sostidos de estróxenos correlaciónase cun decaemento significativo do estado de ánimo. As depresións posparto, da perimenopausa, e da posmenopausa desaparecen cando os niveis de estróxenos se estabilizan ou son restaurados.^[23][24]

Os niveis baixos de estróxenos no rato de laboratorio macho poden ser unha causa do trastorno obsesivo-compulsivo (OCD). Cando no rato macho os niveis de estróxenos soben polo aumento da actividade do encima aromatase, os rituais do trastorno obsesivo-compulsivo decrecen drasticamente. Os niveis de proteínas hipotalámicas do xene COMT son potenciados ao incrementárense os niveis de estróxenos, o cal se cre fai que os ratos que mostraban condutas obsesivas-compulsivas volvan á actividade normal. Sospéitase que, en última instancia, a deficiencia en aromatase, a cal está implicada na síntese de estróxenos, ten implicacións terapéuticas en persoas con trastorno obsesivo-compulsivo.^[25]

Aplicacións médicas

Contraceptivos orais

Como o estróxeno circulante en sangue pode ter unha retroalimentación negativa que reduce os niveis circulantes de hormona estimulante dos folículos (FSH) e de hormona luteinizante (LH), a maioría dos contraceptivos orais conteñen un estróxeno sintético, xunto cunha proxestina sintética. Mesmo nos homes, a principal hormona implicada na retroalimentación negativa da LH é o estradiol máis que a testosterona.

Terapia de substitución hormonal

Na terapia de substitución hormonal (ou reemprazamento hormonal) os estróxenos e outras hormonas adminístranse a mulleres posmenopáusicas para evitar a osteoporose e tratar os síntomas da menopausa, como abafos, sequidade vaxinal, incontinencia urinaria, sensacións de frío, mareos, fatiga, irritabilidade, e suoración. As fracturas na espiña dorsal, pulsos e cadeiras diminúen nun 50-70% e a densidade ósea aumenta nun ~5% nas mulleres tratadas con estróxenos aos 3 anos do comezo da menopausa e durante os 5-10 anos seguintes.

Antes de que se comprendesen ben os danos específicos que podían producir os estróxenos equinos conxugados, a terapia estándar era a administración de 0,625 mg/día de estróxenos equinos conxugados (como Premarin). Hoxe coñécense os riscos asociados coa terapia con estróxenos equinos conxugados. Entre as mulleres posmenopáusicas máis vellas estudadas como parte da Iniciativa da Saúde da Muller (Women's Health Initiative, WHI), encontrouse que a suplementación con estróxeno equino conxugado estaba asociada cun incremento do risco de formación de coágulos sanguíneos perigosos. Nestes estudos utilizouse unha alta dose oral de Premarin equino só e con medroxiproxesterona acetato como PremPro.^[26]

Nun estudo feito polo Instituto Nacional da Saúde (NIH) dos Estados Unidos, os estróxenos esterificados non demostraron ter os mesmos riscos para a saúde cós estróxenos equinos conxugados. A terapia de substitución (ou reemprazamento) hormonal ten efectos favorables nos niveis séricos de colesterol, e cando se inicia inmediatamente despois de comezar a menopausa pode reducir a incidencia de enfermidades cardiovasculares, aínda que esta hipótese ten aínda que ser comprobada en ensaios aleatorios. Os estróxenos parecen ter un efecto protector sobre a aterosclerose, xa que fan baixar a cantidade de lipoproteínas LDL e triglicéridos, aumentan as lipoproteínas HDL e teñen propiedades de vasodilatación endotelial e un compoñente antiinflamatorio.

Continúan as investigacións para determinar se os riscos do uso da suplementación de estróxenos son iguais en todos os métodos de administración. En particular, quérese saber se o estróxeno aplicado topicamente pode ter un espectro de efectos secundarios diferente do administrado por vía oral,^[27] e se os estróxenos administrados por vía transdérmica non afectan á coagulación, xa que son absorbidos directamente na circulación sistémica, evitando facer un paso previo polo metabolismo hepático. Esta ruta de administración é a preferida para mulleres cun historial de doenzas trombo-embólicas.

Os estróxenos utilízanse tamén na terapia da atrofia vaxinal, hipoestroxenismo (como resultado de hipogonadismo, castración, ou insuficiencia ovárica primaria), amenorrea, dismenorrea, e oligomenorrea. Os estróxenos poden tamén utilizarse para suprimir a lactación despois do parto.

Cancro de mama

Arredor do 80% dos cancros de mama, unha vez establecidos, dependen dos estróxenos para crecer, e denomínanse cancros sensibles á hormona ou hormona-receptor positivos. A supresión da produción de estróxenos no corpo é un tratamento para este tipo de cancros.

Investigacións recentes descubriron que o champiñón ten propiedades antiaromatase^[28] e, por tanto, unha posible actividade antiestroxénica. Estase investigando se servirían para a prevención do cancro de mama.^[29] Un estudo de 2009 sobre os hábitos alimenticios de 2.018 mulleres, revelou que aquelas que consumían champiñóns tiñan aproximadamente unha incidencia de cancro de mama un 50% menor. As mulleres chinesas que consumías fungos e te verde tiñan unha incidencia un 90% inferior deste tipo de cancro.^[30]

Os cancros de mama hormona-receptor positivos trátanse con fármacos que suprimen a produción de estróxenos no corpo.^[31] Esta técnica, no contexto do tratamento do cancro de mama, coñécese como terapia hormonal, hormonoterapia, ou terapia antiestróxenos (que non hai que confundir coa terapia de substitución ou reemprazamento hormonal).

Cancro de próstata

En certas circunstancias, o estróxeno pode ser tamén usado en pacientes masculinos para o tratamento do cancro de próstata.^[32]

Outros

Nos humanos e ratos, o estróxeno promove a curación de feridas.^[33]

Antes, os estróxenos utilizáronse para inducir unha atenuación do crecemento en rapazas que eran demasiado altas.^[34] Recentemente, a atenuación do crecemento inducida polos estróxenos utilizouse como parte do controvertido tratamento Ashley para atenuar o crecemento de nenas con retardo mental para facilitar o seu coidado.^[35]

Máis recentemente, o estróxeno utilizouse en investigación experimental para tratar pacientes de bulimia nerviosa, xunto con terapia condutual cognitiva, o cal é o tratamento estándar establecido en casos de bulimia. A investigación con estróxenos hipotetiza que esta enfermidade pode estar ligada a un desequilibrio hormonal no cerebro.^[36]

Os estróxenos foron tamén utilizados en estudos que indicaban que poden ser un tratamento efectivo en casos de danos hepáticos traumáticos.^[37]

Riscos para a saúde

A hiperestroxenemia (elevados niveis de estróxenos) pode ser o resultado da administración exóxena de estróxenos ou de substancias similares aos estróxenos, ou pode orixinarse por estados fisiolóxicos como o embarazo. Todas estas causas están ligadas a un incremento do risco de trombose.^[38]

O estudo do WHI que só usou estróxeno informou dun risco de accidentes cerebrovasculares e trombose venosa profunda (DVT) nas mulleres posmenopáusicas de 50 anos de idade ou máis e un aumento do risco de demencia en mulleres posmenopáusicas de 65 anos ou máis ao utilizar 0,625 mg de estróxenos equinos conxugados Premarin. O subestudo con estróxeno e proxestina do WHI informou dun aumento do risco de infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, cancro de mama invasivo, ambolia pulmonar e trombose venosa profunda en mulleres posmenopáusicas de 50 anos ou máis e un incremento do risco de demencia en mulleres posmenopáusicas de 65 anos ou máis ao utilizar PremPro, o cal son 0,625 mg de estróxenos equinos conxugados e 2,5 mg da proxestina medroxiproxesterona acetato.^[39][40][41]

Nos Estados Unidos o etiquetado dos produtos que conteñen só estróxeno debe incluír a advertencia de que a terapia de estróxenos sen proxestáxeno incrementa o risco de cancro de endometrio. Pero, baseándose na revisión dos datos do WHI, en 2003 a FDA cambiou o etiquetado dos produtos de estróxenos e de estróxenos con proxestina para uso de mulleres posmenopáusicas para que incluísen unha nova advertencia sobre os riscos cardiovasculares e outros.

Cosméticos

Algúns champús incluíron na súa composición estróxenos e extractos placentarios; outros contiñan fitoestróxenos. Houbo casos de rapaces que desenvolveron unha puberdade prematura despois da exposición continuada a eses champús.^[42] En 1993 a FDA determinou que non todos os produtos de aplicación tópica que contiñan hormonas á venda sen receita para uso humano estaban recoñecidos como "xeralmente seguros e efectivos" e o seu etiquetado era incorrecto, e que calquera uso da palabra hormona no etiquetado ou o contido de hormonas nos seus ingredientes implicaba que o produto tivese que cumprir primeiro as normas regulatorias para os fármacos.^[43]

Historia

En 1929 Adolf Butenandt e Edward Adelbert Doisy independentemente illaron e determinaron a estrutura do estróxeno.^[44] A partir dese momento abriuse o mercado para a investigación en fármacos hormonais.

O primeiro “estróxeno efectivo oralmente”, Emmenin, derivado da urina dunha muller canadense na fase final do embarazo, foi introducido no mercado en 1930 polos Collip and Ayerst Laboratories. Os estróxenos non son solubles en auga e non se poden administrar por vía oral, pero viuse que a urina contiña estriol glicurónido, o cal é hidrosoluble e faise activo no corpo ao sufrir hidrolización.

Os científicos continuaron investigando na procura de novas formas de estróxenos que se puidesen introducir no mercado. Ao mesmo tempo, unha compañía farmacéutica alemá formulou un produto similar ao Emmenin que se utilizou en Alemaña para tratar os síntomas da menopausa.

En 1938, os científicos británicos obtiveron a patente dun novo estróxeno non esteroideo, o dietilstilbestrol (DES), que era máis barato e máis potente cós estróxenos producidos previamente. Pouco despois, a preocupación polos efectos secundarios do dietilstilbestrol apareceu nas publicacións científicas, e os fabricantes asociáronse para buscar a aprobación gobernamental do dietilstilbestrol. Pero a terapia de estróxenos non foi aprobada pola FDA ata 1941 para o tratamento dos síntomas da menopausa.^[45]

Efectos no ambiente

Os estróxenos son un dos compostos perturbadores endócrinos (EDCs) de amplo rango, porque teñen unha gran potencia estroxénica. Cando estes compostos chegan ao ambiente causan disfuncións reprodutivas nos machos dos animais silvestres.^[46] O estróxeno excretado polos animais domésticos nas granxas é unha importante fonte dos estróxenos que chegan aos sistemas fluviais.^[47] Durante o período de reprodución dos peixes estes perturbadores pódenlles causar unha disfunción reprodutiva aos peixes macho.^[48][49]