Produto final da glicación avanzada

Os produtos finais da glicación avanzada ou PFGAs (na literatura inglesa AGEs ou advanced glycation end-products) son proteínas ou lípidos que quedan glicados como resultado da exposición a azucres.^[1] Son biomarcadores implicados no envellecemento e no desenvolvemento ou empeoramento de moitas doenzas dexenerativas, como a diabetes, aterosclerose, enfermidade renal crónica e enfermidade de Alzheimer.^[2]

Fontes dietarias

Os alimentos de orixe animal que son ricos en graxas e proteínas son xeralmente ricos en PFGA e tenden a formar cantidades adicionais de PFGA durante a súa preparación culinaria.^[3] Porén, só os PFGA de baixo peso molecular son absorbidos dos alimentos da dieta, e, de feito, os vexetarianos teñen maiores concentracións totais de PFGA en comparación cos non vexetarianos.^[4] Polo tanto, non está claro se os PFGA da dieta contribúen a enfermidades ou ao envellecemento, ou se só os PFGA endóxenos (os producidos dentro do corpo) teñen importancia.^[5] Isto non significa que a dieta non poida ter unha influencia potencialmente negativa sobre os PFGA, senón que implica que se lles pode prestar menos atención aos PFGA contidos na dieta que a outros aspectos da dieta que orixinan niveis elevados de azucre no sangue e formación de PFGAs endóxenos^[4][5] Como os PFGAs están relacionados con niveis de azucre elevados, unha dieta baixa en calorías pode reducir a súa cantidade.^[6]

Efectos

A glicación adoita supoñer a modificación do grupo guanidina dos residuos de arxinina con glioxal (R = H), metilglioxal (R = Me) e 3-desoxiglicosona, que se orixinan do metaboloismo das dietas altas en cabohidratos. Así modificadas, estas proteínas contribúen ás complicacións da diabetes.

Os PFGA afectan a case todo tipo de células e moléculas do corpo e pénsase que son un factor no envellecemento^[7] e nalgunhas doenzas crónicas relacionadas coa idade.^[8][9][10] Tamén se cre que teñen un papel na causa das complicacións vasculares da diabetes mellitus.^[11]

Os PFGA orixínanse en certas condicións patolóxicas, como o estrés oxidativo debido á hiperglicemia en pacientes de diabetes.^[12] Os PFGA teñen tamén un papel como mediadores inflamatorios na diabetes xestacional.^[13]

No contexto das doenzas cardiovasculares, os PFGA poden inducir a formación de enlaces cruzados no coláxeno, o cal pode causar un endurecemento dos vasos sanguíneos e o atrapamento de partículas de lipoproteína de baixa densidade (LDL) nas paredes arteriais. Os PFGA poden tamén causar a glicación das LDL, o cal pode promover a súa oxidación.^[14] As LDL oxidadas son un dos principais factores no desenvolvemento de aterosclerose.^[15] Finalmente, os PFGA poden unirse a un RAGE (receptor para produtos finais da glicación avanzada) e causar estrés oxidativo, así como a activación de vías inflamatorias en células endoteliais vasculares.^[14][15]

Noutras doenzas

Os PFGA foron implicados na enfermidade de Alzheimer,^[16] doenzas cardiovasculares,^[17] e accidentes cerebrovasculares.^[18] O mecanismo polo cal os PFGAs inducen danos é por medio dun proceso chamado formación de enlaces cruzados (reticulación) que causa danos intracelulares e apoptose.^[19] Forman fotosensibilizadores no cristalino do ollo,^[20] o cal ten importancia para o desenvolvemento de cataratas.^[21] A redución da función muscular tamén está asociada cos PFGAs.^[22]

Patoloxía

Os PFGAs teñen diversos efectos patolóxicos, como:^[23][24]

• Incremento da permeabilidade vascular.
• Incremento da rixidez arterial
• Inhibición da vasodilatación ao interferiren co óxido nítrico.
• Oxidación das LDL.
• Unión a células, incluíndo macrófagos, células endoteliais e células mesanxiais, para inducir a secreción de varias citocinas.
• Aumento do estrés oxidativo.
• Elevación dos niveis de hemoglobina-PFGA en persoas diabéticas^[25] e outras proteínas PFGA que en modelos experimentais se viu que se acumulaban co tempo, incrementándose ata 5-50 veces máis en períodos de 5–20 semanas na retina, cristalino e córtex renal de ratas diabéticas. A inhibición da formación de PFGAs reducía o grao de nefropatía en ratas diabéticas.^[26] Polo tanto, as substancias que inhiben a formación de PFGAs poden limitar a progresión de enfermidades e poden ofecer novas ferramentas para intervencións terapéuticas no tratamento de doenzas mediadas polos PFGAs.^[27][28]
• Os PFGA teñen receptores celulares específicos; os mellor caracterizados son os chamados RAGE. A activación dos RAGE celulares no endotelio, fagocitos mononucleares, e linfocito desencadea a xeración de radicais libres} e a expresión de mediadores de xenes inflamatorios.^[29] Tal incremento no estrés oxidativo leva á activación do factor de transcrición NF-κB e promove a expresión de xenes regulados por NF-κB que foron asociados coa aterosclerose.^[27]

Reactividade

As proteínas adoitan glicarse nos seus residuos de lisina.^[30] En humanos, as histonas do núcleo celular son ricas en lisina, e, polo tanto, forman a proteína glicada N(6)-carboximetillisina (CML).^[30]

Un receptor denominado RAGE, do inglés receptor for advanced glycation end products, atópase en moitas células, como as células endoteliais, músculo liso, células do sistema inmunitario de tecidos como o pulmón, fígado e riles. Este receptor, cando se unen a el os PFGAs, contribúe ás enfermidades inflamatorias crónicas relacionadas coa idade e a diabetes, como a aterosclerose, asma, artrite, infarto de miocardio, nefropatía, retinopatía, periodontite e neuropatía.^[31] Hipotetízase que a patoxénese deste proceso activa o factor de transcrición nuclear kappa B (NF-κB) despois da unión dos PFGAs.^[32] O NF-κB controla varios xenes que están implicados na inflamación.^[33] Os PFGAs poden detectarse e cuantificarse usando métodos bioanalíticos e inmunolóxicos.^[34]

Eliminación

Na eliminación (depuración) ou velocidade á cal unha substancia é eliminada do corpo, atopouse que a proteólise celular dos PFGAs —a degradación de proteínas— produce péptidos PFGA e "adutos libres de PFGAs" (adutos de PFGA unidos a un só aminoácido). Estes posteriormente, unha vez liberados no plasma sanguíneo, poden ser excretados pola urina.^[35]

1. Pirámide renal • 2. Arteria interlobular • 3. Arteria renal • 4. Vea renal 5. Hilum renal • 6. Pelve renal • 7. Uréter • 8. Cáliz menor • 9. Cápsula renal • 10. Cápsula renal inferior • 11. Cápsula renal superior • 12. Vea interlobular • 13. Nefrón • 14. Cáliz menor • 15. Cáliz maior • 16. Papila renal • 17. Columna renal

Non obstante, a resistencia das proteínas de matriz extracelular á proteólise fai que os seus produtos finais da glicación avanzada sexan menos propicios a seren eliminados.^[35] Mentres que os adutos libres de PFGA se liberan directamente pola urina, os péptidos PFGA son endocitados polas células epiteliais do túbulo proximal e despois degradados polo sistema endolisosómico para producir aminoácidos PFGA. Pénsase que estes ácidos volven despois ao espazo interno dos riles ou lume para a excreción. ^[23] Os adutos libres de PFGA son a forma principal a través da cal os PFGAs se excretan pola urina, e os péptidos PFGA aparecen en menor grao^[23] pero acumúlanse no plasma de pacientes con insuficiencia renal crónica.^[35]

As proteínas PFGA derivadas extracelularmente máis grandes non poden pasar pola membrana basal do corpúsculo renal e deben primeiro degradarse a péptidos PFGA e adutos libres de PFGA. Os macrófagos periféricos^[23] e as células entoteliais dos sinusoides hepáticos e as células de Kupffer ^[36] foron implicados neste proceso, aínda que se discutiu a implicación do fígado na vida real. ^[37]

Célula endotelial

As proteínas PFGA grandes non poden entrar na cápsula de Bowman pero poden unirse a receptores das células endoteliais e mesanxiais e á matriz mesanxial.^[23] A activación de RAGE induce a produción de diversas citocinas, incluíndo o TNFβ, que é mediador nunha inhibición da metaloproteinase e incrementa a produción de matriz mesanxial, o que conduce á glomeruloesclerose^[24] e diminúe a función renal en pacientes con niveis de PFGA infrecuentemente altos.

Aínda que son a única forma axeitada para a excreción urinaria, os produtos de degradación de PFGA, é dicir, os péptidos e adutos libres, son máis agresivos que as proteínas PFGA das cales derivan, e poden perpetuar a patoloxía relacionada en pacientes diabéticos, incluso despois de que se conseguiu controlar a hiperglicemia.^[23]

Algúns PFGAs teñen unha capacidade oxidativa catalítica innata, mentres que a activación da NAD(P)H oxidase por medio da activación de RAGE e danos nas proteínas mitocondriais orixinando disfunción mitocondrial poden tamén inducir estrés oxidativo. Un estudo de 2007 in vitro atopou que os PFGAs podían incrementar significativamente a expresión de TGF-β1, CTGF, ARNm Fn en células NRK-49F polo aumento do estrés oxidativo, e suxeriu que a inhibición do estrés oxidativo podería explicar o efecto do extracto do Ginkgo biloba na nefropatía diabética. Os autores suxeriron que a terapia antioxidante podería axudar a impedir a acumulación de PFGAs e os danos inducidos.^[24] Ao final, é necesaria a eliminación efectiva, e os que sofren incrementos de PFGAs debido á disfunción renal poderían necesitar un transplante de ril.^[23]

En diabéticos que teñen un amento da produción de PFGAs, o dano renal reduce a subseguinte eliminación renal dos PFGAs, formando un bucle de retroalimentación positiva que incrementa as danos. Nun estudo de 1997, individuos dibéticos e sans recibiron unha soa comida de clara de ovo (56 g de proteína), cociñada con ou sen 100 g de frutosa; houbo un incremento de 200 veces na inmnorreactividade dos PFGAs coa comida con frutosa.^[38]

Posibles terapias

Molécula de resveratrol

Os PFGAs están sendo moi investigados e algúns estudos están aínda nunha fase inicial. Hai tres estratexias terapéuticas: prevención da formación de PFGAs, romper a reticulación despois de que se formou, e impedir os seus efectos negativos.

Os compostos que se atopou que inhiben a formación de PFGAs no laboratorio son a vitamina C, Agmatine, benfotiamina, piridoxamina, ácido alfa-lipoico,^[39][40] taurina,^[41] pimagedine,^[42] aspirina,^[43][44] carnosina,^[45] metformina,^[46] pioglitazone,^[46] e pentoxifilina.^[46] A activación do receptor TRPA-1 polo ácido lipoico ou ácido podocárpico reduce os niveis de PFGAs ao aumentar a detoxificación de metilglioxal, un importante precursor de varios PFGAs.^[39]

Os estudos en ratos e ratas encontraron que os fenois naturais como o resveratrol e a curcumina poden impedir os efectos negativos dos PFGAs.^[47][48]

Os compostos que se pensa que rompen algúns dos enlaces cruzados dos PFGAs son Alagebrium (e os compostos relacionados ALT-462, ALT-486 e ALT-946)^[49] e o bromuro de N-fenacil tiazolio.^[50] Un estudo in vitro mostrou que o ácido rosmarínico supera o potencial de degradación de PFGAs de ALT-711.^[51]

Molécula de glucosepane

Porén, non hai ningún axente coñecido que poida degradar o PFGA máis común, o glucosepane, que aparece cunha frecuencia de 10 a 1000 veces maior nos tecidos humanos que calquera outro PFGA con enlaces cruzados.^[52][53]

Por outra parte, algúns compostos químicos, como a aminoguanidina, poderían limitar a formación de PFGAs ao reaccionaren coa 3-desoxiglicosona.^[31]