Ran (proteína)

Ran (RAs-related Nuclear protein, Proteína Nuclear relacionada con Ras) tamén chamada proteína nuclear Ran que se liga ao GTP é unha proteína que nos humanos está codificada no xene RAN situado no cromosoma 12. Ran é unha pequena proteína de 25 kDa que está implicada no transporte desde e ao núcleo celular durante a interfase e tamén está envolta na mitose. É un membro da superfamilia Ras.^[1][2][3]

PDB 1a2k
Proteína nuclear relacionada con Ras ; Ran
Identificadores
Símbolo	Ran. Xene: RAN ; ARA24; Gsp1; TC4
Entrez	5901
HUGO	68143
OMIM	601179
RefSeq	NP_006316
UniProt	p62826
Outros datos
Número EC	3.6.5.2
Locus	Cr. 12 q24.33

Ran é unha pequena proteína G que é esencial para o transporte de ARN e proteínas a través do complexo do poro nuclear. A proteína Ran está tamén implicada no control da síntese de ADN e na progresión do ciclo celular. A localización nuclear de Ran require a presenza de reguladores da condensación do cromosoma 1 (RCC1). As mutacións que afectan a Ran alteran a síntese de ADN. Debido ás múltiples funcións que ten, é probble que Ran interaccione con outras proteínas.^[4]

Funcións

Ciclo de Ran

Representación esquemática do ciclo de Ran.

Ciclo de Ran e fases de exportación e importación nuclear.

A proteína Ran existe na célula en dúas formas unidas a nucleótidos: unida a GDP e unida a GTP. Estas formas interconvértense orixinando un ciclo chamado ciclo de Ran ou ciclo Ran. A RanGDP convértese en RanGTP pola acción de RCC1, que é o factor de intercambio de nucleótidos de Ran. RCC1 tamén se coñece como RanGEF (factor de intercambio de nucleótidos de guanina de Ran). A actividade intrínseca de GTPase de Ran actívase por medio da interacción coa proteína activadora de GTPase de Ran (RanGAP), facilitada pola formación dun complexo coa proteína que se une a Ran (RanBP). A activación da GTPase orixina a conversión de RanGTP en RanGDP, o que pecha o ciclo de Ran.

Ran pode difundir libremente dentro da célula, pero como RCC1 e RanGAP están localizados en diferentes lugares da célula, a concentración de RanGTP e RanGDP difire localmente tamén, creando gradientes de concentración que actúan como sinais para outros procesos celulares. RCC1 está unido á cromatina e, por tanto, localizado dentro do núcleo. RanGAP é citoplasmático nos lévedos pero está unido á envoltura nuclear en plantas e animais. En células de mamíferos, é modificada por SUMO e está unida ao lado citoplasmático do complexo do poro nuclear por medio dunha interacción coa nucleoporina RanBP2 (Nup358). Esta diferenza na localización das proteínas accesorias no ciclo de Ran dá lugar a que exista unha proporción elevada de RanGTP con respecto a RanGDP dentro do núcleo e inversamente unha proporción baixa RanGTP:RanGDP fóra do núcleo. Ademais de haber un gradiente no estado unido a nucleótido de Ran, hai tamén un gradiente da propia proteína, xa que hai maiores concentracións de Ran no núcleo que no citoplasma. A RanGDP citoplasmática é importada ao núcleo pola pequena proteína NTF2 (Factor de Transporte Nuclear 2), onde RCC1 pode despois catalizar o intercambio de GDP por GTP na proteína Ran.

Papel no transporte nuclear durante a interfase

Implicación do ciclo de Ran no transporte nucleocitoplasmático no poro nuclear.

A proteína Ran está implicada no transporte de proteínas a través da envoltura nuclear por interacción coas carioferinas e polo cambio na súa capacidade de unirse ou liberarse das moléculas que transporta. As proteínas que constitúen o cargamento que conteñen un sinal de localización nuclear (NLS) únense a importinas e son transportadas ao núcleo. Dentro do núcleo, RanGTP únese ás importinas e libera o cargamento transportado. Os cargamentos que deben saír do núcleo e pasar ao citoplasma únense a unha exportina formando un complexo ternario con RanGTP. Despois da hidrólise de RanGTP a RanGDP fóra do núcleo, o complexo disóciase e o cargamento exportado é liberado.

Papel na mitose

Durante a mitose, o ciclo de Ran está implicado na ensamblaxe do fuso mitótico e a reensamblaxe da envoltura nuclear despois de que os cromosomas se separaron ao final da mitose.^[5][6] Durante a profase, o forte gradiente na proporción RanGTP:RanGDP nos poros nucleares desaparece a medida que a envoltura nuclear se fai permeable e finalmente se desensambla e desaparece. A concentración de RanGTP permanece alta arredor dos cromosomas, xa que o factor de intercambio de nucleótidos RCC1 permanece unido á cromatina.^[7] RanBP2 (Nup358) e RanGAP móvense aos cinetocoros, onde facilitan a fixación das fibras do fuso aos cromosomas. Ademais, RanGTP promove a ensamblaxe do fuso por mecanismos similares aos do transporte nuclear: a actividade de factores de ensamblaxe do fuso como NuMA e TPX2 é inhibida pola unión a importinas. Ao liberar importinas, RanGTP activa estes factores e así promove a ensamblaxe do fuso mitótico. Na telofase, cómpren a hidrólise de RanGTP e o intercambio de nucleótidos para a fusión de vesículas nas envolturas nucleares que se están volvendo a formar nos núcleos das células fillas.

Ran e o receptor de andróxenos

Ran funciona como un coactivador do receptor de andróxenos (ARA24) que se une diferencialmente con tramos de diferentes lonxitudes de poliglutamina que forman parte do receptor de andróxenos. A expansión das repeticións de poliglutamina no receptor de andróxenos está ligada á enfermidade de Kennedy (atrofia muscular bulbar e espiñal ligada ao X). A coactivación feita por Ran do receptor de andróxenos diminúe coa expansión da poliglutamina no receptor de andróxenos, e esta feble coactivación pode orixinar unha insensibilidade parcial aos andróxenos durante o desenvolvemento da enfermidade de Kennedy.^[8][9]

Interaccións

Ran interacciona con:

• KPNB1,^[10][11][12]
• NEK9,^[13]
• NUTF2,^[14][15]
• RANBP1,^[10][16][17]
• RANGAP1,^[18][19][20]
• RCC1,^{[16][17][21][22]}
• TNPO1,^[23][24]
• TNPO2,^[24]
• XPO1,^[10][25][26] e
• XPO5.^[27]

Regulación

A expresión de Ran é reprimida polo microARN miR-10a.^[28]