Receptor X hepático

Os receptores X hepáticos (LXR) son membros da familia do receptor nuclear de factores de transcrición e están estreitamente relacionados con receptores nucleares como o PPARs, FXR e RXR. Os receptores X hepáticos (LXRs) son importantes reguladores da homeostase do colesterol, os ácidos graxos e a glicosa. Os LXRs foron inicialmente clasificados como receptores nucleares orfos, pero co descubrimento de que os oxisterois endóxenos eran os seus ligandos foilles en consecuencia retirada esa categoría.

LXRα (subfamilia 1 do receptor nuclear, grupo H, membro 3)
Identificadores
Símbolo	NR1H3
Entrez	10062
HUGO	7966
OMIM	602423
RefSeq	NM_005693
UniProt	Q13133
Outros datos
Locus	Cr. 11 p11.2

LXRβ (subfamilia 1 do receptor nuclear, grupo H, membro 2)
Identificadores
Símbolo	NR1H2
Símbolos alt.	UNR
Entrez	7376
HUGO	7965
OMIM	600380
RefSeq	NM_007121
UniProt	P55055
Outros datos
Locus	Cr. 19 q13.3

Identificáronse dúas isoformas do LXR, que se denominan LXRα e LXRβ. Clasifícanse na subfamilia 1 (similares ao receptor de hormona tiroide) da superfamilia dos receptores nucleares, e recibiron símbolos da nomenclatura dos receptores nucleares: NR1H3 (LXRα) e NR1H2 (LXRβ).

O LXRα e o LXRβ descubríronse por separado entre 1994 e 1995. A isoforma LXRα foi identificada independentemente por dous grupos que inicialmente lle chamaron RLD-1^[1] e LXR,^[2] mentres que catro grupos de investigadores identificaron a isoforma LXRβ e chamárona UR,^[3] NER,^[4] OR-1,^[5] e RIP-15.^[6] O xene do LXRα humano está localizado no cromosoma 11 locus p11.2, mentres que o do LXRβ está no cromosoma 19 locus q13.3.

Expresión

Aínda que a expresión de LXRα e LXRβ en varios tecidos está solapada, o padrón de distribución dos tecidos onde se expresan estas dúas isoformas difire considerablemente. A expresión de LXRα está restrinxida ao fígado, riles, intestinos, tecido adiposo, macrófagos, pulmóns e bazo e onde é maior é no fígado, de aí o seu nome de receptor X hepático α (LXRα). O LXRβ exprésase en case todos os tecidos e órganos, de aí o seu nome inicial de UR (en inglés ubiquitous receptor, receptor ubicuo).^[7] O diferente padrón de expresión suxire que o LXRα e o LXRβ teñen diferentes papeis na regulación das funcións fisiolóxicas.

Estrutura

A estrutura cristalina do receptor X hepático β (LXRβ) forma un heterodímero co seu compañeiro o receptor X retinoide α (RXRα) sobre o seu elemento correspondente do ADN, unha repetición directa AGGTCA espazada por 4 nucleótidos, adoptando unha disposicón con forma de X estendida, e con dominios de unión aos ligandos cruzados. En contraste con isto, a disposición do dominio paralelo doutros NRs únese á repetición directa AGGTCA espazada por 1 nucleótido. A parte central de LXRβ únese ao ADN por medio de contactos canónicos e contactos auxiliares co ADN que melloran a afinidade para o elemento de resposta.^[8]

Sitio activo de LXRα-RXRβ con T-0901317 unido (PDB 1UHL).

A estrutura cristalina do receptor X hepático α (LXRα) tamén forma un heterodímero co seu compañeiro o receptor X retinoide β (RXRβ). O heterodímero LXRα-RXRβ (PDB 1UHL) únese ao agonista do LXR, o oxisterol sintético T-0901317. O peto de unión ao ligando consiste predominantemente en residuos hidrófobos. Os residuos máis esenciais do peto de unión son E267, R305, H421 e W443. O peto de unión acomoda oxisterois de volumes moleculares de ata 400 ų e T-0901317 pode situarse doadamente alí co seu volume molecular de 304 ų. H421 forma un enlace de hidróxeno co grupo de cabeza hidroxilo de T-0901317, o cal rebaixa o pKa da cadea lateral imidazol de H421. Como resultado, a cadea lateral imidazol interacciona electrostaticamente cos electróns π da cadea lateral indol de W443 para estabilizar a conformación activa das hélices.^[9]

O grupo fenilo de T-0901317 esténdese cara ao lado da folla β do peto de unión e ocúpao parcialmente. A sección non ocupada contén os residuos hidrófilos polares E267 e R305. H421 e W443 ancoran os grupos 22-, 24- ou 27-hidroxilo dun oxisterol no peto de unión por medio de enlaces de hidróxeno e interaccións electrostáticas. A flexibilidade conformacional de R305 permítelle unirse ao grupo 3-hidroxilo e estabilizar un oxisterol.^[9]

Activación/ligandos

LXRα e LXRβ forman heterodímeros co seu compañeiro obrigado, o receptor X retinoide (RXR), o cal é activado polo ácido 9-cis-13,14-dihidrorretinoico.^[10] O heterodímero LXR/RXR pode ser activado tanto con agonistas do LXR (oxisterois) coma con agonistas do RXR (ácido 9-cis-13,14-dihidrorretinoico). Os oxisterois, que son os derivados oxixenados do colesterol, como o 22(R)-hidroxicolesterol, o 24(S)-hidroxicolesterol, o 27-hidroxicolesterol e o ácido colestenoico, son os ligandos naturais do LXR.^{[11][12][13][14]} Despois da activación, o LXR únese ao elemento de resposta ao LXR (LXRE) do ADN, xeralmente unha variante da secuencia idealizada AGGTCAN4AGGTCA, situado nos promotores dos xenes diana dos LXRs. Desenvolvéronse algúns agonistas do LXR sintéticos, como os agonistas de LXR non esteroides T0901317^[15] e GW3965.

As cetonas aromáticas hexacíclicas, (-)antrabenzoxocinona e (-)biscloroantrabenzoxocinona ((-)-BABX) derivadas de Streptomyces sp. teñen unha afinidade micromolar por LXR-α.^[16]

Xenes diana

Os heterodímeros do receptor nuclear LXR-RXR funcionan como reguladores transcricionais para xenes implicados no metabolismo de lípidos, a homeostase de lípidos e a inflamación.^[9] Os xenes diana dos LXRs están implicados na regulación do metabolismo do colesterol e outros lípidos,^[17] incluíndo:

• ABC – isoformas do transportador ABC (en inglés ATP Binding Cassette) A1, G1, G5 e G8
• ApoE – Apolipoproteína E
• CETP – do inglés CholEsterylester Transfer Protein
• FAS – do inglés Fatty Acid Synthase
• CYP7A1 – isoforma 7A1 do citocromo P450- colesterol 7α-hidroxilase
• LPL – LipoProteína Lipase
• LXR-α – do inglés Liver X Receptor-α (un exemplo pouco común de receptor que regula á alza a súa propia expresión)
• SREBP-1c – do inglés Sterol Regulatory Element Binding Protein 1c
• ChREBP – do inglés Carbohydrate Regulatory Element Binding Protein

Función metabólica

A importancia dos LXRs no metabolismo fisiolóxico do colesterol e outros lípidos indica que poden influír no desenvolvemento de trastornos metabólicos como a hiperlipidemia e a aterosclerose. As evidencias para esta idea foron observadas en estudos recentes que ligaban a actividade do LXR á patoxénese da aterosclerose. Os ratos knockout para LXRα teñen boa saúde cando se alimentan cunha dieta baixa en colesterol. Porén, os raos knockout para LXRα desenvolven fígados graxos agandados, dexeneración de células hepáticas, altos niveis de colesterol no fígado e alteración da función hepática cando se alimentan con dietas altas en colesterol.^[18] Os ratos knockout para LXRβ non se vén afectados por dietas altas en colesterol, o que suxire que o LXRα e o LXRβ teñen funcións distintas. Os LXRs regulan a síntese de ácidos graxos ao modularen a expresión do SREBP-1c.^[19][20] Os LXRs tamén regulan a homeostase de lípidos no cerebro. Os ratos dobre knockout para LXRα e LXRβ desenvolven cambios neurodexenerativos no tecido cerebral.^[21] Os ratos knockout para LXRβ presentan no comezo na idade adulta dexeneración de motoneuronas en ratos machos.^[22]

A adiponectina induce o transporte de colesterol inverso mediado por ABCA1 pola activación do PPAR-γ e o LXRα/β.^[23]

Posibles aplicacións terapéuticas dos agonistas do LXR

Os agonistas do LXR son efectivos para o tratamento de modelos murinos da aterosclerose, diabetes, antiinflamación, enfermidade de Alzheimer e cancro.

Doenzas cardiovasculares

O tratamento cos agonistas do LXR (hipocolamida, T0901317, GW3965 ou N,N-dimetil-3beta-hidroxi-colenamida (DMHCA)) rebaixan os niveis de colesterol no soro sanguíneo e fígado e inhiben o desenvolvemento da aterosclerose en modelos murinos de enfermidade.^{[24][25][26][27]} O agonista sintético do LXR GW3965 mellora a tolerancia da glicosa nun modelo murino de obesidade inducida pola dieta e resistencia á insulina ao regular xenes implicados no metabolismo da glicosa no fígado e tecido adiposo.^[28] O GW3965 inhibe a expresión de mediadores inflamatorios en macrófagos cultivados e inflamación en ratos.^[29]

A sinalización anormal do LXR en macrófagos debido ao derivado oxidado do colesterol, o 7-cetocolesterol, promove a inflamación que orixina aterosclerose.^[30] Por esta razón, o 7-cetocolesterol é unha diana terapéutica para a prevención e tratamento da aterosclerose.^[30]

Cando a lipoxénese se incrementa pola activación farmacolóxica do LXR, a produción hepática da VLDL multiplícase por 2,5, e o fígado produce grandes partículas de VLDL ricas en triglicéridos. A glicosa induce a expresión de xenes diana do LXR implicados na homeostase do colesterol como ABCA1, o cal é defectivo na enfermidade de Tangier. Unha característica común de moitas vías metabólicas é o seu control por heterodímeros de receptor X retinoide (RXR). O LXR heterodimerízase co RXR. Os promiscuos RXR tamén se heterodimerizan con membros do PPAR. O PPAR-α xoga un papel central no catabolismo de ácidos graxos no fígado ao regular á alza a expresión de numerosos xenes implicados na oxidación dos ácidos graxos mitocondrial. Así, o RXR é un compañeiro común de dous receptores nucleares que actúan en direccións opostas con respecto ao metabolismo de ácidos graxos. Deste modo, o LXR e o PPAR-α compiten pola limitada cantidade de RXR e este equilibrio dinámico determina a dirección do metabolismo lipídico.^[31]

O desenvolvemento de novos agonistas do LXR potentes e efectivos sen os efectos secundarios indesexados pode ser beneficioso para uso clínico.^[32] Nese sentido, informouse que o DMHCA reduce a aterosclerose en ratos deficientes en apolipoproteína E sen inducir a hipertrigliceridemia e esteatose hepática.^[27]

Enfermidade de Alzheimer

O tratamento con T0901317 diminúe a produción de amiloide beta nun modelo de ratos da enfermidade de Alzheimer.^[33] Porén, informouse que tanto T0901317 coma GW3965 incrementan os triglicéridos en plasma e fígado nalgúns modelos de ratos, o que indica que T0901317 e GW3965 poderían non ser uns bos candidatos a axentes terapéuticos.

Cancro

Os agonistas do LXR (T0901317, 22(R)-hidroxicolesterol e 24(S)-hidroxicolesterol) suprimen a proliferación de células de cancro de próstata e de mama,^[34] así como atrasan a progresión do cancro de próstata desde o status dependente de andróxenos ao status independente de andróxenos.^[35]