Bendamustina

Bendamustina (nome commerciale Levact®, Ribomustin® e Treanda®; conosciuta anche come SDX-105) è un agente antineoplastico peculiare, che associa nella sua struttura chimica un agente alchilante (mostarda azotata) ed un antimetabolita analogo della purina. Bendamustina è utilizzata nel trattamento dei linfomi non Hodgkin indolenti, della leucemia linfatica cronica, del mieloma multiplo e del linfoma di Hodgkin.

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

Bendamustina
Nome IUPAC
acido 4-[5-[Bis(2-cloroetil)ammino]-1-metilbenzimmidazol-2-il]butanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C16H21Cl2N3O2
Massa molecolare (u)	358,262
Aspetto	Cristalli marrone chiaro
Numero CAS	16506-27-7
Numero EINECS	680-659-4
PubChem	65628
DrugBank	DBDB06769
SMILES	CN1C2=C(C=C(C=C2)N(CCCl)CCCl)N=C1CCCC(=O)O
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)	1,31
Solubilità in acqua	≥15 mg/ml a 25 °C
Temperatura di fusione	149-151 °C
Temperatura di ebollizione	585,2 °C a 760 mmHg
Indicazioni di sicurezza

Storia

Bendamustina è stata sintetizzata presso lo ZIMET (Zentralinstitut für Mikrobiologie und experimentelle Therapie ovvero Istituto di Microbiologia e Terapie Sperimentali) di Jena negli anni sessanta. Nella sintesi del nuovo citostatico, Werner Ozegowski e i suoi colleghi hanno inteso unire l'azione citostatica della mostarda azotata a quella antagonista indotta dalle componenti puriniche e amminoacide in un'unica molecola. Dal 1971 al 1992 Jenapharm commercializza nella DDR Bendamustina con il brand di “Cytostasan®” e il farmaco viene utilizzato per il trattamento di: leucemia linfatica cronica, linfoma non Hodgkin, linfoma di Hodgkin, mieloma multiplo e cancro al seno. Dal 1993, Bendamustina viene prodotta e commercializzata in Germania dall'azienda Ribosepharm e successivamente da Fujisawa Deutschland con il brand di Ribomustin®. Nel 2008 la US Food and Drug Administration (FDA) autorizza l'utilizzo di Bendamustina prima nella leucemia linfatica cronica (20 marzo) e successivamente nel trattamento dei linfomi indolenti refrattari a Rituximab (31 ottobre). Il 25 marzo 2009 SwissMedic, l'autorità regolatoria svizzera, autorizza l'immissione in commercio di Bendamustina (Ribomustin®) per il trattamento della leucemia linfatica cronica. Quasi contemporaneamente, l'agenzia regolatoria tedesca (BfArM) approva Bendamustina (Ribomustin®/Levact®) nel trattamento di prima linea della CLL nei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina; nel linfoma non Hodgkin indolente refrattario a Rituximab e nel trattamento di prima linea del mieloma multiplo in associazione a prednisone nei pazienti non eleggibili a trapianto autologo e con una neuropatia clinica alla diagnosi, che preclude l'uso di bortezomib o talidomide. Nel maggio 2011^[1] l'Agenzia italiana del farmaco (AIFA) inserisce Bendamustina nella lista dei farmaci utilizzabili in regime di 648, consentendone l'utilizzo per:

• Leucemia linfatica cronica (utilizzo in prima linea, in associazione, in pazienti non eleggibili a regimi contenenti fludarabina e nelle linee successive alla prima in monoterapia o in associazione)
• Linfoma non Hodgkin indolente (nelle linee successive alla prima in monoterapia o associazione)
• Linfoma di Hodgkin (in pazienti pretrattati con almeno due linee chemioterapiche)

Con la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale del 21 ottobre 2011,^[2] AIFA recepisce le indicazioni europee di Bendamustina, e autorizza l'immissione in commercio del farmaco sul territorio italiano.

Il 29 gennaio 2014, l'AIFA^[3] ha ampliato l'utilizzo della bendamustina in regime di 648/96 anche per il:

• Linfoma non Hodgkin indolente: in prima linea in associazione a rituximab
• Linfoma mantellare: in prima linea in associazione a rituximab, in pazienti > 65 anni

Come funziona

Modelli preclinici hanno dimostrato che la bendamustina determina danno diretto al DNA e induce apoptosi anche in cellule resistenti ad altri agenti chemioterapici. (Leoni LM, 2008)^[4]

Utilizzo nei linfomi

Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, ha dimostrato una notevole efficacia nel trattamento dei linfomi indolenti e mantellari in ricaduta.^[5][6] Alcuni studi^{[7][8][9][10][11][12][13]} hanno inoltre evidenziato come la combinazione Bendamustina e Rituximab sia più efficace del regime standard di prima linea per i linfomi indolenti (R-CHOP) in termini di risposte al trattamento e di progressione libera da malattia (che raddoppia nei pazienti trattati con Bendamustina), con una significativa riduzione degli eventi avversi. A differenza del trattamento standard, Bendamustina non causa alopecia e comporta un minor rischio di infezioni.^[5][7] Bendamustina ha mostrato una buona attività nel trattamento dei linfomi di Hodgkin plurirecidivati o non responsivi ad altre terapie.^[14][15][16] Bendamustina è risultata efficace anche nel trattamento dei linfomi aggressivi^{[17][18][19][20][21][22]} e dei linfomi T^[23][24] in ricaduta o refrattari.

Utilizzo nella leucemia linfatica cronica

Bendamustina, in monoterapia o associata a Rituximab, è risultata efficace nel trattamento della leucemia linfatica cronica, sia come terapia di prima linea^[25][26] che nei pazienti ricaduti o refrattari ai precedenti trattamenti^[27][28] risultando più efficace e di pari tollerabilità al clorambucil.^[29][30]

Uno studio di fase III sta inoltre confrontando il trattamento Bendamustina associato a Rituximab (BR) con il trattamento standard di prima linea FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab). Risultati preliminari indicano che il tasso di risposta globale è invariato nei due bracci dello studio; gli effetti collaterali severi alla chemioterapia sono stati però molto più frequenti nei pazienti trattati con FCR che con BR.^[31]

Utilizzo nel mieloma multiplo

Diversi studi hanno evidenziato l'efficacia di Bendamustina anche in pazienti con mieloma multiplo in recidiva, a fronte di una discreta tollerabilità del farmaco. In monoterapia, nel trattamento di pazienti già sottoposti a numerose linee di chemioterapia, Bendamustina si è dimostrata efficace nel 30% dei pazienti.^[32] Studi di fase II ne dimostrano l'efficacia, con tassi di risposta globale del 63-89% se combinata con Talidomide e Prednisone,^[33] Talidomide e Desametasone.^[34][35] Bortezomib e Prednisone,^[36] Bortezomib e Desametasone,^[37] Lenalidomide e Desametasone^[38] e Lenalidomide e Prednisone.^[39]

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono quelli tipici dei farmaci della classe delle mostarde nitrogene e includono leucopenia, diminuzione di emoglobina del sangue, piastrinopenia, infezioni, nausea, vomito, infiammazione delle mucose, aumento del livello di creatinina nel sangue, aumento del livello di urea nel sangue, febbre e fatigue.^[40] A differenza di molti altri chemioterapici, Bendamustina non causa alopecia.^{[41][42][43][44]}