核内受容体コアクチベーター3

核内受容体コアクチベーター3（NCOA3: nuclear receptor coactivator 3）は、ヒトのNCOA3遺伝子によってコードされているタンパク質である^[5][6]。AIB1（amplified in breast 1）、SRC-3（steroid receptor coactivator-3）、またはTRAM-1（thyroid hormone receptor activator molecule 1）とも呼ばれる。

NCOA3
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1KBH, 3L3X, 3L3Z
識別子
記号	NCOA3, ACTR, AIB-1, AIB1, CAGH16, CTG26, KAT13B, RAC3, SRC-3, SRC3, TNRC14, TNRC16, TRAM-1, bHLHe42, pCIP, nuclear receptor coactivator 3
外部ID	OMIM: 601937 MGI: 1276535 HomoloGene: 4764 GeneCards: NCOA3
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 20番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 47,501,887 bp[1] 終点 47,656,877 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 2番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 165,992,636 bp[2] 終点 166,073,242 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • トランスフェラーゼ活性 • protein dimerization activity • protein N-terminus binding • transcription coactivator activity • 甲状腺ホルモン結合 • histone acetyltransferase activity • 血漿タンパク結合 • androgen receptor binding • nuclear receptor binding • nuclear receptor coactivator activity • acyltransferase activity • protein heterodimerization activity • disordered domain specific binding • RNA polymerase II complex binding • DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific 細胞の構成要素 • 細胞質 • 核質 • エキソソーム • 細胞核 • 細胞質基質 • 高分子複合体 生物学的プロセス • androgen receptor signaling pathway • regulation of RNA biosynthetic process • regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of keratinocyte differentiation • cellular response to estradiol stimulus • transcription, DNA-templated • positive regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of gene expression • positive regulation of transcription by RNA polymerase II • receptor transactivation • intracellular receptor signaling pathway • histone acetylation • cellular response to hormone stimulus • cell dedifferentiation • positive regulation of stem cell population maintenance • regulation of stem cell division 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	8202	17979
Ensembl	ENSG00000124151	ENSMUSG00000027678
UniProt	Q9Y6Q9	O09000
RefSeq (mRNA)	NM_181659 NM_001174087 NM_001174088 NM_006534	NM_008679 NM_001374779
RefSeq (タンパク質)	NP_001167558 NP_001167559 NP_006525 NP_858045	n/a
場所 (UCSC)	Chr 20: 47.5 – 47.66 Mb	Chr 20: 165.99 – 166.07 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

機能

NCOA3は、いくつかの核内受容体相互作用ドメインと固有のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有する転写共制御タンパク質である。NCOA3は、リガンド活性型核内受容体によってDNAのプロモーター部位に動員される。そしてNCOA3はヒストンをアセチル化し、下流のDNAの転写を容易にする。したがって、NCOA3はDNA発現の上方調節において核内受容体を支援する^[6][5]。

臨床的な意義

NCOA3あるいはAIB1のタンパク質発現に対するペアードボックス転写因子2（PAX2）のそれの比率は、乳癌治療におけるタモキシフェンの有効性予測を可能にする可能性がありる^[7][8]。

いくつかの分子メカニズムの観測結果は、NCOA3が乳癌の内分泌療法への耐性に関係していることを示す。ERKおよび/またはPIK3CA/AKTキナーゼ経路の持続的な活性化につながるシグナル伝達経路または変異（例えば、HER2/neu過剰発現、PIK3CA（PI3K）の活性化突然変異、癌原遺伝子チロシンプロテインキナーゼSrcの活性化変異など） は、一方ではNCOA3転写共活性化能力を増強し^[9]、他方ではプロテアソーム依存性NCOA3ターンオーバーの阻害することによってNCOA3の過剰発現を引き起こす^[10]。どちらの条件でも、エストロゲン受容体（ER）複合体形成の平衡は、転写活性複合体に向かって変位し、したがって、タモキシフェンやフルベストラント（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）などの抗エストロゲン薬によって引き起こされる阻害を打ち消す。その結果、エストロゲン感受性遺伝子の転写が回復し、癌の進行および/または再発が促進される。

特に、NCOA3とHER2/neuの同時過剰発現と診断された腫瘍患者は、他のすべての患者を合わせた場合よりもタモキシフェン療法の結果が悪かった^[11]。さらに、内分泌療法で治療された管腔形成乳癌の休眠腫瘍細胞は、キナーゼシグナル伝達経路を変化させて最終的にNCOA3発癌機能を増強する突然変異を時間とともに獲得する可能性がある。また、エストロゲン受容体-PAX2複合体はHER2/neuの発現を抑制するが、PAX2の発現が失われると、新たにHER2/neuの発現が起こり、内分泌療法の耐性と再発が始まる可能性がありる^[12]。

AIB1依存性の抗エストロゲン療法抵抗性発現のメカニズム

相互作用分子

核内受容体コアクチベーター3は、以下の生体分子と相互作用する。

• AR（アンドロゲン受容体）^[13][14][15]
• CHUK^[16]
• CREBBP（CREB結合タンパク質）^[16][17]
• DDX17^[18]
• DDX5^[18]
• ERα（エストロゲン受容体α）^[18][19][20]
• ERβ（エストロゲン受容体β）^[19][21]
• GR（グルココルチコイド受容体）^[22][23]
• IKBKG^[16]
• IKK2^[16]
• PPAR-γ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）^[24]
• RXR-α（レチノイドX受容体α）^[25][26]