From Wikipedia, the free encyclopedia
Поправка на ДНК — збир на процеси преку кои клетката ги идентификува и ги поправа оштетувањата на својата геномска ДНК.[1] Во човековите клетки, оштетувањето на ДНК може да биде предизвикано и од нормални метаболички активности на клетката и од факторите на животната средина, што резултира со околу 1 милион поединечни молекуларни лезии по клетка на ден.[2] Многу од овие лезии предизвикуваат структурни оштетувања на ДНК молекулата и може да ја променат или елиминираат способноста на клетката да транскрибира одреден ген кого оштетената ДНК го кодира. Други типови на лезии предизвикуваат потенцијално штетни мутации во геномот на клетката, кои влијаат врз опстанокот на клетките-ќерки по митозата. Од овие причини, процесот на поправка на ДНК е постојано активен во клетката. Кога процесот на поправка на ДНК не успева да ја поправи оштетената ДНК, и кога не успева да се покрене процесот на клеточна апоптоза, може да се јават непоправливи оштетувања на ДНК, како што се двоверижни пресеци и накрсни поврзувања во ДНК.[3][4] Оваа појава на крај може да доведе до развој на злоќудни тумори, односно рак.
Стапката на поправка на ДНК е зависна од многу фактори, вклучувајќи ги типот на клетката, староста на клетката и вонклеточната средина. Клетката која има акумулирано голем број на ДНК оштетувања, или која повеќе не може ефикасно да ги поправа, може да влезе во една од трите можни состојби:
Во 2015 година била доделена Нобеловата награда за хемија на Томас Линдал, Пол Модрич и Азиз Санџар за нивната работа во полето на молекуларните механизми на процесите на поправка на ДНК.[5][6]
Најголем број на оштетувања на ДНК влијаат на нејзината примарна структура, т.е. настанува хемиска модификација на самите азотни бази. Овие модификации влијаат на нормалната завојна структура на молекулата.
Типови на оштетување на ДНК под влијание на ендогени фактори можат да бидат:
Типови на оштетување на ДНК под влијание на егзогени фактори можат да бидат:
Важно е да се направи разлика помеѓу поимите оштетување на ДНК и ДНК мутација, иако и двата поима се однесуваат на грешки во ДНК молекулата. Оштетување на ДНК значи присуство на физичка абнормалност во структурата на ДНК, додека ДНК мутација е промена во нуклеотидната низа. Оштетувањата на ДНК можат да бидат препознаени и поправени од страна на посебни ензими, додека мутациите не можат да бидат препознаени и поправени доколку базите се променети и на двете комплементарни вериги.
Оштетувањето на ДНК ја менува просторната конфигурација на двојната завојница, а таквите промени клетката може да ги открие. Откако штетата е локализирана, специфични ензими за поправка на ДНК се врзуваат на или близу до местото на оштетување, овозможувајќи други молекули да се врзат и да формираат комплекс кој врши поправка на оштетувањето.
Карактеристично за овие механизми е тоа што не е потребен урнек за поправка на оштетувањето и што не настанува кинење на фосфодиестерската врска. Типичен пример е поправката на пиримидинските димери со помош на ензимот фотолиаза. Бидејќи за каталитичкиот процес на фотолиазата е потребна апсорпција на фотон со бранова должина 300-500 nm, овој процес е наречен фотореактивација.[7] Фотолиазата е филогенетски стар ензим кој е присутен во бактериите, габите и повеќето животински организми, но е отсутен кај човекот.[8]
Друг вид на штета, метилација на гванинот (6-О-метилгванин), може директно да се поправи со помош на ензимот O6-метилгванин-ДНК метилтрансфераза (МГМТ). Било покажано дека губитокот на МГМТ генот кај глувци е поврзан со зголемен ризик за појава на рак, кога глувците се изложени на алкилирачки агенси.[9]
Кога само една од двете вериги на двојната завојница има дефект, другата верига може да послужи како урнек за исправка на оштетената верига. Постојат три механизми на поправка на едноверижни оштетувања:
Двоверижните пресеци, кај кои обете вериги на двојната завојница се пресечени, се особено опасни за клетката, бидејќи тие можат да доведат до преуредување на геномот. Нивната поправка е потешка во однос на другите типови на оштетување на ДНК бидејќи ниту една од веригите може да послужи како урнек за поправка. Постојат три механизми за поправка на двоверижни пресеци: нехомологно поврзување на краевите, микрохомологно-посредувано поврзување на краевите (исто така наречено алтернативно нехомологно поврзување на краевите) и хомологна рекомбинација.[14]
Кај нехомологното поврзување на краевите, специјализирана ДНК-лигаза наречена ДНК-лигаза IV, која формира комплекс со кофакторот XRCC4, директно ги поврзува двата краја.[15] За да се изврши точна поправка на двоверижните пресеци, нехомологното поврзување на краевите користи кратки хомологни низи, наречени микрохомологии, присутни на едноверижните „опашки“ на ДНК краевите кои треба да се поврзат. Ако овие едноверижни „опашки“ се компатибилни, поправката обично е точна.[16][17][18][19] Нехомологното поврзување на краевите исто така може да воведе мутации за време на поправката. Губењето на оштетените нуклеотиди на местото на пресекот може да доведе до бришењето, а поврзувањето на несовпаѓачки краеви предизвикува вметнувања или транслокации. Нехомологното поврзување на краевите е особено важно пред клетката да ја реплицира својата ДНК, бидејќи не постои достапен образец за поправка со хомологна рекомбинација. Постојат „резервни“ патеки на нехомологно поврзување на краевите кај вишите еукариоти.[20]
Кај микрохомологно-посредуваното поврзување на краевите се користат микрохомологни низи долги 5-25 базни парови во тек на порамнувањето на пресечените краеви пред нивното поврзување, што резултира со појава на бришења од двете страни на оригиналниот пресек.[21] Затоа овој механизам на поправка често е поврзан со хромозомски абнормалности, како што се бришења, транслокации, инверзии и други посложени преуредувања.
Кај хомологната рекомбинација потребно е присуство на идентична или скоро идентична полинуклеотидна верига која ќе се користи како урнек за поправка на пресекот. Ензимската машинерија одговорна за овој процес на поправка е скоро идентична со машинеријата одговорна за хромозомскиот кросовер за време на мејозата. Оштетениот хромозом се поправа со употреба на сестринската хроматида како урнек (која е достапна во G2 фазата, по репликацијата на ДНК), или со употреба на хомологен хромозом.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.