Synteza Gabriela

Synteza Gabriela – reakcja chemiczna, w wyniku której z pierwszorzędowych halogenków alkilowych (głównie chlorków) otrzymuje się pierwszorzędowe aminy z zastosowaniem ftalimidku potasu. Reakcja nosi nazwę od niemieckiego chemika Siegmunda Gabriela, który odkrył ją w 1887 roku^[1][2][3].

Użyteczność tej metody wynika z faktu, że tworzenie amin w wyniku bezpośredniego alkilowania amoniaku jest procesem nieselektywnym i mało wydajnym na skalę laboratoryjną (natomiast metoda ta jest powszechnie stosowana w przemyśle), gdyż obok amin pierwszorzędowych powstają produkty polialkilowania, tj. aminy drugo- i trzeciorzędowe, a nawet czwartorzędowe halogenki tetraalkiloamoniowe. Amin pierwszorzędowych nie można też otrzymać zastępując amoniak amidkami metali (np. NaNH₂), gdyż mają one charakter bardziej zasadowy niż nukleofilowy i zamiast reakcji substytucji nukleofilowej (R-Cl + NaNH₂ → R-NH₂ + NaCl) zachodzi reakcja eliminacji (z tej przyczyny amidki mogą być stosowane celowo do przeprowadzenia reakcji dehydrohalogenowania)^[4].

W syntezie Gabriela nie dochodzi do powstawania amin wyższego rzędu. W warunkach wymaganych do przeprowadzenia obu etapów reakcji możliwe jest też zachowanie ewentualnych innych grup funkcyjnych w cząsteczce związku wyjściowego, np. karbonylowych, estrowych i nitrylowych.

Klasyczna synteza Gabriela

W klasycznej syntezie Gabriela otrzymuje się pierwszorzędowe aminy na drodze dwuetapowej reakcji I- lub II-rzędowego chlorku alkilowego (1) z ftalimidkiem (2). Powstały w pierwszym etapie alkiloftalimid (3) poddaje się hydrolizie. Dobór metody hydrolizy zależy od obecności innych grup funkcyjnych wyjściowego halogenku. Zastosowana może zostać zarówno hydroliza kwasowa, jak i zasadowa. Aby uzyskać bardzo łagodne warunki rozkładu związku pośredniego stosuje się często hydrazynolizę (rozkład za pomocą hydrazyny)^[5].

Etap pierwszy (alkilowanie) prowadzi się najczęściej w dimetyloformamidzie, w którym rozpuszcza się ftalimidek potasu, etap drugi (hydrolizę) prowadzi się najczęściej w roztworze etanolowym. Stosowane są też inne systemy reakcyjne, np. rozkład alkiloftalimidu za pomocą borowodorku sodu^[6].

Mechanizm reakcji

Anion ftalimidkowy reaguje z chlorkiem alkilowym (elektrofilem) jako N-nukleofil w reakcji typu S_N2. Powstaje odpowiedni N-alkiloftalimid oraz KCl jako produkt uboczny. Otrzymana ftalimidowa pochodna (ftalhydrazyd) jest reaktywnym diamidem i ulega hydrolizie z wydzieleniem aminy zarówno w warunkach kwasowych, jak i zasadowych. Hydroliza kwasowa w obecności mocnych kwasów prowadzi do powstania soli amin R-NH₃⁺ X^-[7].

Odmiany

W celu zastąpienia ftalimikdów w tej syntezie opracowano wiele różnych odczynników. Większość z nich, np. sól sodowa sacharyny, mają właściwości nukleofilowe podobne do soli ftalimidu. Zaletą niektórych zamienników ftalimików jest zwiększenie ich reaktywności wobec halogenków alkilowych, co pozwala na otrzymywanie amin drugorzędowych^[8].

Synteza Gabriela umożliwia także otrzymywanie aminokwasów, np. w reakcji z α-bromopochodną malonianu dietylu otrzymuje się glicynę:

Reakcja α-bromomalonianu dietylu z ftalimidkiem potasu

Hydroliza zasadowa N-malonyloftalimidu do α-aminomalonianu i dekarboksylacja do glicyny

Hydroliza kwasowa N-malonyloftalimidu do α-aminomalonianu i dekarboksylacja do protonowanej glicyny

Aminokwasy chiralne otrzymywane są w syntezie Gabriela w postaci racemicznej.