Histaminski receptor H3

Histaminski receptor H₃ pripada histaminskim receptorima i izražen je u centralnom nervnom sistemu i u manjoj meri u perifernom nervnom sistemu, gde deluje kao autoreceptor u presinaptičkim histaminergičkim neuronima, i takođe kontroliše promet histamina putem povratne inhibicije sinteze i oslobađanja.^[1] Receptor H₃ takođe presinaptički inhibira otpuštanje brojnih drugih neurotransmitera (i.e. on deluje kao inhibitorni heteroreceptor) uključujući, ali verovatno ne samo dopamina, GABA, acetilholina, noradrenalina, i serotonina.

edit

Histaminski receptor H3
Identifikatori
Simboli	HRH3; GPCR97; HH3R
Vanjski ID	OMIM: 604525 MGI: 2139279 HomoloGene: 5232 IUPHAR: H3 GeneCards: HRH3 Gene
Ontologija gena Molekularna funkcija • aktivnost prenosa signala • receptorska aktivnost • aktivnost G-protein spregnutog receptora • aktivnost histaminskog receptora Celularna komponenta • ćelijska membrana • integralno sa ćelijskom membranom Biološki proces • G-proteinska signalizacija, spregnuta sa cikličnim nukleotidnim sekundarnim glasnikom • sekrecija neurotransmitera
Pregled RNK izražavanja
podaci
Ortolozi
Vrsta	Čovek	Miš
Entrez	11255	99296
Ensembl	ENSG00000101180	ENSMUSG00000039059
UniProt	Q9Y5N1	P58406
RefSeq (mRNA)	NM_007232.2	NM_133849.2
RefSeq (protein)	NP_009163.2	NP_598610.1
Lokacija (UCSC)	Chr 20: 60.79 - 60.8 Mb	Chr 2: 179.83 - 179.84 Mb
PubMed pretraga

Genska sekvenca receptora H₃ je samo oko 22% i 20% homologna sa H₁ i H₂ receptorima respektivno.

Tkivna distribucija

• Centralni nervni sistem
• Periferni nervni sistem
• Srce
• Pluća
• Gastrointestinalni trakt
• Endotelne ćelije

Funkcija

Poput svih histaminskih receptora receptor H₃ je G protein spregnuti receptor. Receptor H₃ je spregnut sa G_i G proteinom, tako da dovodi do inhibicije formiranja cAMP. Takođe, β i γ podjedinice interaguju sa N-tipom naponom kontrolisanog kalcijumskog kanala, da redukuju dejstvo potencijalom posredovanog uliva kalcijuma i tako redukuju otpuštanje neurotransmitera.

Receptori H₃ funkcionišu kao presinaptički autoreceptori na histaminskim neuronima.^[2]

Raznovrsnost izražavanja receptora H₃ širom korteksa i podkorteksa je indikacija njegove sposobnosti da moduliše otpuštanje velikog broja neurotransmitera.

Receptori H₃ učestvuju u kontroli sitosti.^[3]

Isoforme

Postoji najmanje šest izoformi receptora H₃ kod ljudi, i više od 20 je otkriveno do sada računajući druge vrste.^[4] Kod pacova je do sad otkriveno šest podtipova receptora H₃, dok su kod miševa poznate tri.^[5] Ti podtipovi imaju suptilne razlike u pogledu farmakologije (kao i distribucije, sudeći po istraživanjina na pacovima), ali njihove precizne fiziološke uloge nisu razjašnjene.

Farmakologija

Histamin

Agonisti

Nisu poznati terapeutski proizvodi koji deluju kao selektivni agonisti za receptore H₃. Postoji nekoliko jedinjenja koja se koriste kao istraživačka oruđa koja su u znatnoj meri selektivni agonisti. Neka od njih su:

• (R)-α-metilhistamin
• Cipralisant - Inicijalno istraživan kao H₃ antagonist, ali je kasnije utvrđeno da je agonist, pokazuje funkcionalnu selektivnost. Aktivira deo G protein spregnutih puteva^[6]
• Imepip
• Imetit
• Imetridin
• Metimepip
• Proksifan

Antagonisti

Primeri antagonista su:^[7]

• A-349,821^[8]
• ABT-239
• Betahistin
• Burimamid (takođe slab H₂ antagonist)
• Ciproksifan
• Konesin
• Klobenpropit (takođe H₄ antagonist)
• Impentamin
• Jodofenpropit
• Tioperamid (takođe H₄ antagonist)
• VUF-5681 (4-[3-(1H-Imidazol-4-il)propil]piperidin)

Terapeutski potencijal

Ovaj receptor je predložen za biološki cilj u tretiranju poremećaja sna.^[9] Takođe se smatra da modulacija dejstva ovog receptora može da nađe primenu u tretmanu neuropatičkog bola.^[10]

Usled njegove sposobnosti modulacije drugih neurotransmitera, ligandi receptora H₃ se istražuju za lečenje brojnih neuroloških poremećaja, uključujući gojaznost (zbog interakcije histaminskog i oreksinskog sistema), poremećaja kretanja (zbog modulacije dopamina i GABA putem receptora H₃ u bazalnim ganglijama), šizofrenije i ADHD.^[11]

Historija

• 1983 - Receptor H₃ je farmakološki identikovan.^[12]
• 1988 - Utvrđeno je da receptor H₃ posreduje inhibiciju otpuštanja serotonina moždanoj kori pacova.^[13]
• 1997 - Pokazano je da receptori H₃ modulišu ishemično otpuštanje norepinefrina kod životinja.^[14]
• 1999 - Receptor H₃ je kloniran^[15]
• 2000 - Receptori H₃ se nazivaju "novim kursom ishemije miokarda"^[16]
• 2002 - H₃^(-/-) miš (miš bez ovog receptora)^[17]