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纳他霉素
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纳他霉素（INN：natamycin[2][3]）又称匹马霉素[4]（pimaricin）、游霉素[5][6]，是以纳他链霉菌（Streptomyces natalensis）为主的链霉菌，在发酵过程中产生的天然大环内酯四烯类抗生素[7]，属于抗真菌药。
因纳他霉素对霉菌和酵母有较强的抑制作用, 而常被用作食品防腐剂[7]，广泛用于肉类、乳制品的防腐和果蔬的保鲜[8]。纳他霉素也用于治疗有关眼睛及其四周的真菌感染[1][9]，包括眼睑炎、结膜炎和角膜炎，通常以眼药水形式给药[1]。
纳他霉素可与真菌细胞膜上的甾醇类物质结合，引起细胞死亡[10]。纳他霉素还能抑制灰葡萄孢（Botrytis cinerea）、扩展青霉（Penicillium expansum）和尖孢炭疽菌（Colletotrichum acutatum）的孢子萌发和菌丝生长[8]。
使用此药物可能会出现过敏反应[1]，目前尚不清楚个体于怀孕期间使用对于胎儿，或是进行母乳哺育期间使用对于婴儿是否安全。纳他霉素属于巨环内酯和多烯类抗真菌剂家族[1],透过改变真菌的细胞膜来达到杀死真菌的目的[1]。
纳他霉素于1955年被发现，并于1978年在美国获准用于医疗用途。[1][9]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。[11]这种药物是利用特定链霉菌属，经由发酵的方式来量产。[1][12]
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用途
纳他霉素用于治疗真菌感染，包括念珠菌属、曲霉属 、枝顶孢霉属、镰孢菌属和青霉菌。它可作为外用乳膏、眼药水，或针对口腔感染的喉片（口腔锭）制剂。当以前述方式给药时，纳他霉素几乎不会被人体吸收。口服时，肠胃道吸收极少，或是完全不吸收，因此不适用于治疗全身性感染。[13]兽医会使用纳他霉素喉片来治疗动物的鹅口疮。[14]
纳他霉素在食品工业中作为一种抑制乳制品及其他食品中真菌滋长的物质，已有数十年的历史。使用纳他霉素的优点包括取代传统化学防腐剂、不影响食物风味，以及不像化学防腐剂一样，需依赖特定的pH值。应用纳他霉素的方式有多种：作为水悬浮液（例如混入盐水中）以喷洒或浸泡产品，或以粉末形式（与纤维素等抗结剂混合）洒在产品上或混入产品中。[15]
纳他霉素在美国已获准应用于各种乳制品。更具体地说，纳他霉素常用于奶油起司、茅屋起司、酸奶油、优格、起司丝、起司片和包装沙拉等产品中。食品生产商使用纳他霉素的原因之一是为取代人工防腐剂 - 山梨酸。[16]纳他霉素山梨酸盐渗入起司的速度较慢、程度较低，山梨酸盐可能会导致食品的风味不佳。[17]
纳他霉素作为食品添加剂，在欧盟的E编号为235。在整个欧盟，它仅被批准作为某些起司和干香肠产品的表面防腐剂，且在表皮下5毫米处不得检测出纳他霉素。全球已有超过150个国家批准使用纳他霉素，但其核准用于食品的应用范围与剂量各有不同。[18]
目前美国尚未批准使用纳他霉素于肉类，但有些国家允许施用纳他霉素于干香肠和发酵香肠的表面以来防止肠衣上发霉。即使在不允许用于肉类的国家，若香肠中含有起司，也可能含有纳他霉素，并标示其为成分之一。
欧洲食品安全局（EFSA）的专家小组于2002年起接手食品科学委员会为欧盟提供食品安全科学建议的职责。[19]欧洲食品安全局于2009年认为根据建议的纳他霉用量，作起司和香肠的表面处理之用，属于安全。[20]
安全性
纳他霉素不具急性毒性。在动物研究中，发现最低的半数致死量（LD50）为2.5–4.5克/公斤。[21]在大鼠体内，半数致死量为≥2,300毫克/公斤，且连续两年每日给予500毫克/公斤的剂量，在存活率、生长或肿瘤发生率上均未发现明显差异。纳他霉素的代谢物也无毒性。纳他霉素在各种储存条件下的分解产物，其半数致死量比纳他霉素低，在所有情况下，半数致死量的数值都相当高（即毒性甚低）。对于人体，连续多日重复给予500毫克/公斤/天的剂量会导致恶心、呕吐和腹泻。[22]
无论是药物剂量或作为食品添加剂的剂量，没有证据显示纳他霉素会伤害正常的肠道菌群，但确切的研究可能尚未进行。[22]但有些人会对纳他霉素出现过敏。 [23]
欧洲食品安全局已做出结论，认为将纳他霉素作为食品添加剂使用，并不会产生具抗药性的真菌，相关风险微乎其微。[20]
作用机制
纳他霉素透过专门与真菌细胞膜中的麦角固醇结合来抑制真菌生长。纳他霉素会抑制氨基酸和葡萄糖的转运蛋白，导致营养物质无法跨越细胞膜运输。这种结合是可逆的，但麦角固醇结合是一种通用的真菌抑制机制，使纳他霉素能够作用于从酵母属到曲霉属等多样化的真菌病原体。纳他霉素在相关抗真菌药中具有独特性，因为它不会直接造成细胞膜通透化。[24][25][26]与纳他霉素结构相似但作用方式略有不同的其他抗真菌抗生素被认为会产生亲水性通道，导致钾离子和钠离子从细胞中渗漏。[27]
纳他霉素在水中的溶解度非常低，但它在极低的浓度下就能发挥作用。对于大多数霉菌而言，此药物最小抑菌浓度低于10ppm（10个百万分之一）。[28]
生物化学
纳他霉素是由某些链霉菌属品种（包括S. natalensis、 S. lydicus, S. chattanoogensis 和褐黄孢链霉菌（Streptomyces gilvosporeus））所产生的次级代谢产物。[12]其核心结构是一种巨环内酯，包含一个多烯片段，并附有羧酸和真菌胺基团。其生物合成始于一系列聚酮化合物合酶模组，接着是额外的酶促过程，进行氧化和取代基的附着，与其他多烯类抗真菌剂一样。[29]
纳他霉素透过发酵各种链霉菌属菌株（包括S. chattanoogensis L10）来达到工业化规模的生产。[29]
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历史
纳他霉素于1955年首次从Streptomyces natalensis菌株细胞培养的发酵液中分离而得。[30]最初被命名为pimaricin，以纪念取得S. natalensis菌株的城市 - 彼得马利兹堡（位于南非东部）。后来世界卫生组织（WHO）规定由链霉菌属 (Streptomyces) 生产的抗生素名称必须以"-mycin"结尾，因此pimaricin被更名。现今使用的natamycin这个名称则是根据菌株名称natalensis来取名。[30]
社会与文化
美国食品超级市场连锁店全食超市（美国农业部 （USDA）认证的有机食品杂货商）所发布的"不可接受的食品成分"清单中将纳他霉素列于其中。[31]
参考文献
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