ABCA1

Transporter ABCA1 ATP-vezujuće kasete (član 1 potporodice ljudskih transportera ABCA), poznat i kao regulatorni protein otpuštanja holesterola (CERP) je protein koji je kod ljudi kodiran genom ABCA1.^[5] Ovaj transporter je glavni regulator ćelijskog holesterola i homeostaze fosfolipida.

ABCA1
Identifikatori
Aliasi	ABCA1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 600046 MGI: 99607 HomoloGene: 21130 GeneCards: ABCA1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 9 (čovjek)[1] Bend 9q31.1 Početak 104,781,006 bp[1] Kraj 104,928,155 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 4 (miš)[2] Bend 4 B2|4 28.57 cM Početak 53,030,787 bp[2] Kraj 53,159,895 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • ATPase-coupled transmembrane transporter activity • apolipoprotein binding • nucleotide binding • ATPase binding • apolipoprotein A-I receptor activity • anion transmembrane transporter activity • phospholipid transporter activity • cholesterol binding • small GTPase binding • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • syntaxin binding • signaling receptor binding • phospholipid binding • ATP binding • GO:0017127 cholesterol transfer activity • phosphatidylserine floppase activity • ATPase activity • phosphatidylcholine floppase activity • apolipoprotein A-I binding • high-density lipoprotein particle binding • lipid transporter activity Ćelijska komponenta • integral component of membrane • Golđijev aparat • membrana • ćelijska membrana • endocytic vesicle • integral component of plasma membrane • cell surface • phagocytic vesicle • high-density lipoprotein particle • perinuklearno područje citoplazme • Lipidni splav • external side of plasma membrane • endoplasmic reticulum membrane • intracellular membrane-bounded organelle • endozom Biološki proces • G protein-coupled receptor signaling pathway • cellular response to retinoic acid • phospholipid homeostasis • steroid metabolic process • platelet dense granule organization • regulation of Cdc42 protein signal transduction • response to nutrient • lipid metabolism • phospholipid efflux • phospholipid transport • cholesterol transport • response to laminar fluid shear stress • peptide secretion • cholesterol metabolic process • cellular response to cholesterol • negative regulation of cholesterol storage • endosomal transport • phagocytosis, engulfment • anion transmembrane transport • intracellular cholesterol transport • cholesterol efflux • protein lipidation • lipoprotein biosynthetic process • lysosome organization • cellular response to lipopolysaccharide • negative regulation of macrophage derived foam cell differentiation • reverse cholesterol transport • apolipoprotein A-I-mediated signaling pathway • positive regulation of cholesterol efflux • phospholipid translocation • regulation of high-density lipoprotein particle assembly • transmembrane transport • cholesterol homeostasis • regulation of lipid metabolic process • high-density lipoprotein particle assembly • lipoprotein metabolic process • adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway • cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus • lipid transport • positive regulation of high-density lipoprotein particle assembly Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	19	11303
Ensembl	ENSG00000165029	ENSMUSG00000015243
UniProt	O95477	P41233
RefSeq (mRNK)	NM_005502	NM_013454
RefSeq (bjelančevina)	NP_005493	NP_038482
Lokacija (UCSC)	Chr 9: 104.78 – 104.93 Mb	Chr 4: 53.03 – 53.16 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Tangerova bolest

Otkriveno je, u nekoliko grupa, 1998., da je mutacija proteina ABCA1 odgovorna za izazivanje Tangierove bolesti. Grupa Gerda Schmitza u Njemačkoj^[6] grupa Michaela Haydena u Britanskoj Kolumbiji ^[7] koristili su standardne genetičke tehnike i DNK iz porodičnih rodoslova kako bi locirali mutaciju. Grupa Richarda Lawna iz CV Therapeutics-a u Palo Altu, Kalifornija, koristila je cDNK mikrosekvence, koje su u to vrijeme bili relativno nove, za procjenu profila ekspresije gena iz ćelijskih linija stvorenih od normalnih i pogođenih osoba.^[8] Pokazali su da su ćelijske linije pacijenata s Tangierovom bolešću imaale diferenciranu regulaciju gena ABCA1. Naknadnim sekvenciranjem gena identificirane su mutacije. Za ovo otkriće, grupa dobila nagradu Američkog udruženja za srce.^[9] Tangierova bolest identificirana je kod gotovo 100 pacijenata širom svijeta, koji su imali širok spektar biohemijskih i kliničkih fenotipova jer je identificirano preko 100 različitih mutacija u ABCA1 što je rezultiralo bolešću.^[10]

Funkcija

Protein povezan sa membranom, koji je kodiran ovim genom, član je natporodice transportera ATP-vezujuće kasete (ABC). ABC proteini prenose različite molekule kroz vanćelijske i unutarćelijske membrane. ABC geni podijeljeni su u sedam različitih potporodica (ABCA, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Ovaj protein je član potporodice ABCA. Njeni članovi čine jedinu glavnu potporodicu ABC koja se nalazi isključivo u višećelijskim eukariotima. Sa holesterolom kao supstratom, ovaj protein funkcionira kao izlivna holesterolska pumpa u ćelijskomom putu uklanjanja lipida.^[11][12]

Iako kompletna 3D-struktura ABCA1 ostaje relativno nepoznata, postojala su izvjesna određenja C-kraja. C-kraj ABCA1 sadrži PDZ domen, odgovoran za posredovanje interakcija proteina i proteina, kao i motiv VFVNFA, bitan za aktivnost izliva lipida.^[10]

Fiziološka uloga

ABCA1 posreduje izlivu holesterola i fosfolipida u lipidno siromašne apolipoproteine (apoA1 i apoE) (obrnuti transport holesterola), koji zatim formiraju novonastali lipid visoke gustoće (HDL). Također posreduje u transportu lipida između Golgijevog aparata i ćelijske membrane. Budući da je ovaj protein potreban u cijelom tijelu, ispoljava se posvuda i pojavljuje kao protein od 220 kDa. Prisutan je u većim količinama u transportnim tkivima ili onim koja su uključena u promet lipida kao što su jetra, tanko crijevo i masno tkivo.^[13]

Faktori koji djeluju na ekspresiju ABCA1 transportera ili njegovu posttranslacijsku modifikaciju također su molekule koje su uključene u njegovu naknadnu funkciju poput masnih kiselina, holesterola, a također i citokina i cAMP-a.^[14] Adiponektin inducira reverzni transport holesterola, ovisnim putem o ABCA1.^[15] Izvešteno je i da drugi endogeni metaboliti koji su slabije povezani sa funkcijama ABCA1 utiču na ekspresiju ovog transportera, uključujući glukozu i bilirubin.^[16][17]

Interakcije između članova porodice apoliproteina i ABCA1 aktiviraju više signalnih puteva, uključujući puteve JAK-STAT, PKA i PKC.^[18]

Izvješteno je da prekomjerna ekspresija ABCA1 izaziva rezistenciju na protivupalni diarilheptanoid antioksidans kurkumin.^[19] Smanjivanje regulacije ABCA1 u zastarjelim makrofagima narušava sposobnost ćelije da uklanja holesterol iz citoplazme, što dovodi do podsticanja patoloških zadebljanja/otvrdnjavanja krvnih sudova, koje imaju centralnu ulogu u uobičajenim starosnim bolestima poput ateroskleroze, raka i makulske degeneracije.^[20] Modeli nokaut-mišje AMD tretirani agonistima koji povećavaju ABCA1 u gubitku funkcije i dobicima od eksperimenata funkcije, pokazali su zaštitnu ulogu podizanja ABCA1 u regulaciji angiogeneze kod očnih bolesti. Podaci ljudima-pacijentima i kontroli korišteni su za demonstraciju analogije nalaza kod miša na ljudsku bolest.

Klinički značaj

Mutacije u ovom genu povezane su sa Tangierovom bolesti i porodičnim nedostatkom lipoproteina velike gustoće. Pokazalo se da je ABCA1 smanjen u Tangierovoj bolesti kod pacijenata koji imaju fiziološke nedostatke HDL-a .^[21][22] Ekspresija ABCA1 u leukocitima povećana je kod žena, u postmenopauzi, koje primaju hormonska nadomjesna terapija (HRP).^[23]

Interakcije

Pokazalo se da ABCA1 ima interakcija+e sa:

• APOA1,^[24]
• APOE,
• FADD,^[25]
• SNTB2,^[26] and
• XPC.^[27]

Također pogledajte

• Transporten ATP-vezane kasete