Distrofin

Distrofin je štapičasti citoplazmatski protein i vitalni dio proteinskog kompleksa koji povezuje citoskelet mišićnih vlakana do okolnog vanćelijskog matriksa kroz ćelijsku membranu. Ovaj kompleks je poznat pod različitim nazivima, kao kostamera ili distrofin-vezani proteinski kompleks (DAPC). Na kostameri sa distrofinom kolokalizuju se mnogi mišićni proteini, kao što su α-distrobrevin, sinkoilin, sinemin, sarkoglikan, distroglikan i sarkospan.

DMD
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1DXX, 1EG3, 1EG4, 3UUN
Identifikatori
Aliasi	DMD
Vanjski ID-jevi	OMIM: 300377 MGI: 94909 HomoloGene: 20856 GeneCards: DMD
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom X[1] Bend Xp21.2-p21.1 Početak 31,097,677 bp[1] Kraj 33,339,609 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom X (miš)[2] Bend X C1|X 38.38 cM Početak 81,992,476 bp[2] Kraj 84,249,747 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • nitric-oxide synthase binding • dystroglycan binding • vinculin binding • myosin binding • vezivanje iona cinka • vezivanje iona metala • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • actin binding • structural constituent of muscle • structural constituent of cytoskeleton Ćelijska komponenta • citoplazma • citosol • postsynaptic membrane • lateral plasma membrane • membrana • Filopodija • cell-substrate junction • ćelijska membrana • sinapsa • dystrophin-associated glycoprotein complex • cell surface • međućelijske veze • Z discdkac • actin cytoskeleton • Lipidni splav • Sarkolema • Kostamera • syntrophin complex • neuron projection terminus • citoskelet • jedro • filopodium membrane • GO:0009327 makromolekulani kompleks Biološki proces • response to muscle stretch • regulation of ryanodine-sensitive calcium-release channel activity • cardiac muscle cell action potential • regulation of voltage-gated calcium channel activity • cardiac muscle contraction • muscle cell cellular homeostasis • negative regulation of peptidyl-cysteine S-nitrosylation • regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion • peptide biosynthetic process • muscle organ development • regulation of heart rate • positive regulation of neuron differentiation • negative regulation of peptidyl-serine phosphorylation • positive regulation of neuron projection development • muscle filament sliding • positive regulation of sodium ion transmembrane transporter activity • regulation of cellular response to growth factor stimulus • regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol by sarcoplasmic reticulum • motile cilium assembly • regulation of skeletal muscle contraction • regulation of skeletal muscle contraction by regulation of release of sequestered calcium ion • cytoskeleton organization Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	1756	13405
Ensembl	ENSG00000198947	ENSMUSG00000045103
UniProt	P11532	P11531
RefSeq (mRNK)	NM_000109 NM_004006 NM_004007 NM_004009 NM_004010 NM_004011 NM_004012 NM_004013 NM_004014 NM_004015 NM_004016 NM_004017 NM_004018 NM_004019 NM_004020 NM_004021 NM_004022 NM_004023	NM_007868 NM_001314034 NM_001314035 NM_001314036 NM_001314037 NM_001314038
RefSeq (bjelančevina)	NP_000100 NP_003997 NP_004000 NP_004001 NP_004002 NP_004003 NP_004004 NP_004005 NP_004006 NP_004007 NP_004008 NP_004009 NP_004010 NP_004011 NP_004012 NP_004013 NP_004014	NP_001300963 NP_001300964 NP_001300965 NP_001300966 NP_001300967 NP_031894
Lokacija (UCSC)	Chr X: 31.1 – 33.34 Mb	Chr X: 81.99 – 84.25 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Gen DMD, koji kodira protein distrofin, jedan je od najdužih poznatih ljudskih gena, pokrivajući 2,3 megabaza (0,08% ljudskog genoma) na lokusu Xp21. Primarni transkript u mišiću iznosi oko 2100 kilobaza i treba mu 16 sati da se transkribira;^[5] zrela iRNK ima 14,0 kilobaza.^[6] Transkript od 79 mišićnih egzona^[7] kodira protein od 3.685 aminokiselinskih ostataka.^[8]

Funkcija

Distrofin je protein smješten između sarkoleme i najudaljenijeg sloja miofilamenta u mišićnom vlaknu (miofibrila). To je kohezivni protein koji povezuje aktinske filamente s drugim potpornim proteinima koji se nalaze na unutrašnjoj površini plazmatske membrane svakog mišićnog vlakna (sarkoleme). Ovi potporni proteini na unutrašnjoj površini sarkoleme zauzvrat se povezuju s dva druga uzastopna proteina, što ukupno daje tri vezana proteina. Konačni vezni protein vezan je za vlaknasti endomizij cijelog mišićnog vlakna. Distrofin podržava snagu mišićnih vlakana, a njegovo odsustvo smanjuje kontrakcije mišića, povećava sarkolemnu deformabilnost i ugrožava mehaničku stabilnost kostamera i njihovih veza sa obližnjim miofibrilima. To se pokazalo u nedavnim studijama, u kojima su izmjerena biomehanička svojstva sarkoleme i njene veze, preko kostamera sa kontraktilnim aparatom,^[9] i pomaže u sprečavanju ozljeda mišićnih vlakana. Pokret tankih filamenata (aktin) stvara vučnu silu na vanćelijskom vezivnom tkivu, koje na kraju postaje tetiva mišića. Proteinski kompleks povezan sa distrofinom također pomaže skaliranje različitih signalnik i kanalnih proteina, što implicira DAPC u regulaciji signalnih procesa.^[10]

Patologija

Nedostatak distrofina definitivno je utvrđen kao jedan od osnovnih uzroka opće klase miopatije zajednički zvane mišićna distrofija. Delecije jednog ili nekoliko egzona gena za distrofin DMD uzrokuju Duchenneovu i Beckerovu mišićnu distrofiju.^[11] Veliki citosolni protein prvi je identificirao Louis M. Kunkel 1987.,^[12] nakon istovremenih radova Kunkela i Roberta G. Wortona u karakterizirajnu mutiranog gena koji uzrokuje Duchenovu mišićnu distrofiju (DMD).^[13][14]

Normalno tkivo skeletnih mišića sadrži samo male količine distrofina (oko 0,002% ukupnih mišićnih proteina),^[12] ali njegovo odsustvo (ili abnormalno izražavanje) dovodi do razvoja teške i danas neizlječive konstelacije simptoma koju najlakše karakterizira nekoliko aberantnih unutarćelijskih signalnih puteva, koji u konačnici izazivaju izraženu miofibrilnu nekrozu, kao i progresivnu mišićnu slabost i umor. Većina bolesnika s DMD-om rano u životu postaje ovisna o invalidskim kolicima, a postepeni razvoj hipertrofije srca – posljedica teške fibroze miokarda – obično rezultira preranom smrću, u prve dvije ili tri decenije života. Varijante (mutacije) u genu DMD koje dovode do stvaranja premalo ili oštećenog, interno skraćenog, ali djelomično funkcionalnog distrofina, rezultiraju mnogo blažim distrofijskim fenotipom u pogođenih pacijenata, što rezultira bolešću poznatom kao Beckerova mišićna distrofija (BMD). U nekim slučajevima fenotip pacijenta je takav da stručnjaci mogu različito odlučiti treba li pacijentu dijagnosticirati DMD ili BMD.

Pravilo okvira čitanja je teorija koja se danas najčešće koristi za predviđanje hoće li neka varijanta rezultirati fenotipom DMD ili BMD.^[15]

Iako njegova uloga u glatkim mišićima dišnih puteva nije dobro utvrđena, nedavna istraživanja pokazuju da je distrofin zajedno sa ostalim podjedinicama distrofinskog glikoproteinskog kompleksa povezan sa sazrijevanjem fenotipa.^[16]

Interakcije

Pokazano je da distrofin učestvuje u interakcijama sa:

• DTNA,^[17]
• SNTA1,^[18][19][20] i
• SNTB1.^[21]

Neandertalska primjesa

Izgleda da se varijanta gena DMD, koja se nalazi na hromosomu X, zvana B006, pojavila introgresijom, nakon parenja neandertalaca i modernih ljudi.^[22]