Interleukin
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Interleukini (IL) su grupa citokina (izlučenih proteina i signalnih molekuka) za koje je prvi put primijećeno da ih iprezentiraju bijela krvna zrnca (leukociti). Na temelju razlikovanja strukturnih osobenosti, IL se mogu podijeliti u četiri glavne skupine. Međutim, sličnost njihovih sekvenci aminokiselina je prilično slaba (tipski identitet od 15 do 25%). Genom čovjeka kodira više od 50 interleukina i srodnih proteina.[1]
Funkcija imunskog sistema uveliko ovisi o interleukinima i opisani su rijetka manjkavost jednog broja njih, a sve uključuje autoimune bolesti ili imunodeficijenciju. Većina interleukina sintetizira se pomoću CD4 T-limfocita, kao i putem monocita, makrofaga i endotelnih ćelija. Oni podstiču razvoj i diferencijaciju T- i B-limfocita i hematopoetskih ćelija.
Interleukinski receptori na astrocitima u hipokampusu također su poznati kao učesnici u razvoju prostornih memorija kod miševa.
Remove ads
Historija i ime
Naziv "interleukin" odabran je 1979. godine, kako bi zamijenio različita različita imena koja su koristili različite istraživačke skupine za označavanje varijante interleukin 1 (faktor aktiviranja limfocita, mitogeni protein, zamjenski faktor III koji aktivira B-ćelije, faktor B-ćelije, Faktor diferencijacije B-ćelija i "heidikin") i interleukin 2 (TSF itd.). Ova odluka je donesena tokom Druge međunarodne radionice o limfokinama, u Švicarskoj (27. – 31. maja 1979. u Ermatingenu).[2][3][4] Termin 'interleukin' potiče od latinskih riječi inter- (kao oznaka međukomunikacije) i –leukin, što proizlazi iz činjenice da su mnogi od tih proteina proizvedeni leukocitima i djeluju na leukocite. Ime je postalo relikvija; od tada je ustanovljeno da interleukine proizvode raznovrsne telesne ćelije. Izraz je skovao dr. Vern Paetkau sa Univerziteta u Viktoriji. Neki interleukini su klasificirani kao limfokini, u limfocitima proizvedeni citokini koji posreduju imunski odgovor.
Remove ads
Glavne porodice interleukina
Interleukin 1
Interleukin 1 alfa i interleukin 1 beta (IL1 alfa i IL1 beta) su citokini koji učestvuju u regulaciji imunskih odgovora, upalnim reakcijama i hematopoezi. Dvije vrste receptora za IL-1, svaka s tri domena slična imunolobulinu (Ig), ograničena sličnost u sekvenci (28%) i različite farmakološke karakteristike klonirane su od miša i humane ćelijske linije: one su nazvane receptorima tipa I i tipa II. Receptori oboje postoje u transmembranskim TM-ima i u rastvorljivim oblicima: smatra se da je rastvorljivi IL-1 receptor post-translaciono izveden cepanjem vanćelijskog dela membranskih receptora.[5]
Oba IL-1 receptora (CD121a / IL1R1, CD121b / IL1R2) izgleda da su dobro očuvani u evoluciji i preslikavaju se na isti kromosom lokaciju. Receptori mogu vezati sva tri oblika IL-1 (IL-1 alfa, IL-1 beta i IL -1 antagonist receptora). Kristalne strukture IL1A i IL1B riješeni su, pokazujući im da dijele istu strukturu beta-listova sa 12 navoja kao i faktor rasta heparin, koji vezuju faktore rasta tipa Kunitz inhibitora. Beta listovi su raspoređeni u 4 slična režnja oko središnje osi, 8 vlakana koja tvore anti-paralelnu beta-cijev. U vezivanje receptora uključeno je nekoliko regija, posebno petlja između vlakana 4 i 5.
Molekulsko kloniranje enzima Interleukin 1-beta pretvara se generirano proteolitskim cijepanjem neaktivnw molekule prekursora. Klonirana komplementarna DNK je kodirajuća proteaza, koja katalizira ovo cijepanje. Rekombinantna ekspresija omogućava ćelijama da obrađuju prekursor Interleukin 1-beta do zrelog oblika enzima.
Interleukin 1 također ima ulogu u centralnom nervnom sistemu. Istraživanje pokazuje da miševi s genetičkom delecijom IL-1 receptora tipa I pokazuju značajno oslabljeno funkcioniranje memorije, ovisne o hipokampusnim vezama i dugotrajnom pamćenju, iako memorije koje ne ovise o integritetu hipokampusa izgleda da su pošteđene.[6][7] Međutim, kada se miševima s ovom delecijom ubaci divlji tip ćelija neuronskog prekursora, u hipokampus i tim ćelijama dozvoljava se da sazriju u astrocite koji sadrže receptore interleukina-1, miševi pokazuju normalnu memorijsku funkciju koja ovisi o hipokampusu, a i djelomičnu obnovu dugotrajne potencijacije.
Interleukin 2
T-limfociti reguliraju rast i diferencijaciju T-ćelija i određenih B-ćelija, oslobađanjem izlučenih proteinskih faktora. Ovi faktori, koji uključuju interleukin 2 (IL2), izlučuju T-ćelije stimulirane lektinom ili antigenom i imaju različite fiziološke efekte. IL2 je limfokin koji inducira proliferaciju T-ćelija koje odgovaraju. Pored toga, djeluje na neke B-ćelije, putem vezivanja za receptor, kao faktor rasta i stimulans stvaranja antitijela. Protein se izlučuje kao jedan glikozilirani polipeptid, a cijepljenje signalne sekvence je potrebno za njegovu aktivnost. Rastvor NMR sugerira da se struktura IL2 sastoji od snopa sa 4 uvijača (nazvanog AD), koji je obrubljen sa 2 kraća uvijača i nekoliko slabo definiranih petlji. Ostaci u spirali A i u predjelu petlje, između helikala A i B, važni su za vezanje receptora. Analiza sekundarne strukture sugerira sličnost s IL4 i faktorom stimuliranja kolonije granulocita-makrofaga (GMCSF).[8][9][10]
Interleukin 3
Interleukin 3 (IL3) je citokin koji regulira hematopoezu kontrolom proizvodnje, diferencijacije i funkcije granulocita i makrofaga. Protein, koji postoji in vivo kao monomer, proizvodi se u aktiviranim T-ćelijama i mastocitima, i aktivira se cijepanjem signalnog slijeda N-terminala.[11][12]
IL3 proizvode T-limfociti i T-ćelijski limfomi samo nakon stimulacije antigenima, mitogenima ili hemijskim aktivatorima, kao što su forbolni esteri. Međutim, IL3 konstitutivno se izražava u ćelijskoj liniji mijelomonocitne leukemije WEHI-3B . Smatra se da je genetička promjena linije uključena u konstitutivnu proizvodnju IL3 ključni događaj u razvoju ove leukemije.
Interleukin 4
Interleukin 4 (IL4) proizvode CD4+T-ćelije specijalizirane za pružanje pomoći B-ćelijama da se razmnože i podvrgnu rekombinaciji promjene klasa i somatskoj hipermutaciji. Th2-ćelije, proizvodnjom IL-4, imaju važnu funkciju u B-ćelijskim odgovorima koji uključuju rekombinaciju klase promjenom na IgG1 i IgE izotipove.
Interleukin 5
Interleukin 5 (IL5), poznat i kao eozinofilni faktor diferencijacije (EDF), specifičan je citokin za eozinofilpoezu. Regulira rast i aktivaciju eozinofila i tako ima važnu ulogu kod bolesti povezanih sa povećanim nivoom eozinofila, uključujući astmu. IL5 ima sličan ukupni strukturni nabor kao i ostali citokini (npr. IL2, IL4 i GCSF), ali iako postoji i kao monomerna struktura; IL5 je hododimer. Na preklopu se nalazi antiparalelni snop 4-alfa-heliksa sa lijevosmjernim zavojom, povezan dvostranskim antiparalelnim beta-listom. Monomeri se drže zajedno pomoću 2 međuspojne disulfidne veze.[13][14][15]
Interleukin 6
Interleukin 6 (IL6), koji se takođe naziva faktor stimulacije B-ćelija-2 (BSF-2) i interferon beta-2, je citokin uključen u široku paletu bioloških funkcija. On ima ključnu ulogu u konačnom diferencijaciji B-ćelija u ćelije koje izlučuju imunoglobulin, te izaziva i rast mijeloma/plazmacitoma, diferencijaciju nervnih ćelija u hepatocitima, akutnu fazu reaktanta. .[16][17]
Brojni drugi citokini mogu se grupirati s IL6 na osnovu sličnosti sekvenci. Oni uključuju faktor stimuliranja kolonije granulocita (GCSF) i faktor rasta mijelomonocitnog rasta (MGF). GCSF djeluje u hematopoezi utičući na proizvodnju, diferencijaciju i funkciju dvije srodne skupine bijelih ćelija u krvi. MGF djeluje i na hematopoezu, stimulirajući proliferaciju i stvaranje kolonije u normalnim i transformiranim mijeloidnim ćelijama ptica roda.
Citokini iz IL6 / GCSF / MGF porodice su glikoproteini od oko 170 do 180 aminokiselinskih ostataka koji sadrže četiri sačuvana ostatka cisteina koji su uključeni u dvije disulfidne veze. Imaju kompaktan, globularni nabor (sličan ostalim interleukinima), stabiliziran dvjema disulfidnim vezama. Polovinom strukture dominira snop od četiri alfa-heliksa s lijevom zavojem; heliksi su antiparalelni, s dvije pretkomorne veze, koje padaju u dvolančani antiparalelni beta-list. Četvrti alfa-heliksa je važan za bioaktivnost molekula.[18][19]
Interleukin 7
Interleukin 7 (IL-7) je citokin koji služi kao faktor rasta za rane limfoidne ćelije B- i T-ćelijske linije.
Interleukin 8
Interleukin 8 je hemokin koji proizvode makrofagi i drugi tipovi ćelija kao što su epitelne, ćelije glatkih mišića dišnih puteva i endotelne ćelije. Endotelne ćelije pohranjuju IL-8 u svoje memorijske vezikule, Weibel-Paladeova tijela. U ljudi je interleukin-8 protein kodiran CXCL8 gen. IL-8 se u početku proizvodi kao prekursorski peptid od 99 aminokiselina, koji se zatim podvrgava cepanju kako bi se stvorilo nekoliko aktivnih izoformnih IL-8. U kulturi je peptid od 72 aminokiseline glavni oblik koji luče makrofagi.[20][21]
Na površinskoj membrani postoji mnogo receptora koji mogu vezati IL-8; najčešće proučavane vrste su G-protein vezani receptori CXCR1 i CXCR2. Ekspresija i afinitet za IL-8 razlikuju se između dva receptora (CXCR1> CXCR2). Kroz lanac biohemijskih reakcija, IL-8 se izlučuje i važan je posrednik imunske reakcije u urođenom odgovoru imunskog sistema.[22][23]
Interleukin 9
Interleukin 9 (IL-9) je citokin koji podržava IL-2 neovisan i IL-4 neovisan rast pomoćnih T-ćelija. Rane studije su pokazale da se čini da su interleukin 9 i 7 povezani s evolucijom intereukina, a unosi Pfam, InterPro i PROSITE postoje za porodicu interleukin 7 / interleukin 9. Međutim, nedavna studija pokazao je da je IL-9 u stvari mnogo bliži i IL-2 i IL-15, nego IL-7. Štaviše, pokazale su se nepomirljive strukturne razlike između IL-7 i svih preostalih citokina koji signaliziraju kroz γc receptora (IL -2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21).[24][25]
Interleukin 10
Interleukin 10 (IL-10) je protein koji inhibira sintezu velikog broja citokina, uključujući IFN-gama, IL-2, IL-3, TNF i GM-CSF proizvedene aktiviranim makrofagama i pomagačima T-ćelija. IL-10 je u svom sastavu protein od oko 160 aminokiselina koji sadrži četiri sačuvana cisteina, uključena u disulfidne veze. IL-10 je vrlo sličan proteinu BCRF1, ljudskom herpesvirusu 4 (virus Epstein-Barra), koji inhibira .[26][27] Također je sličan, ali u manjem stepenu, sa ljudskim proteinima mda-7, proteinima koji imaju antiproliferativna svojstva u ćelijama ljudskog melanoma. Mda-7 sadrži samo dva od četiri cisteina IL-10.
Interleukin 11
Interleukin 11 (IL-11) je izlučeni protein koji potiče megakariocitopoezu, za koju se u početku mislilo da vodi povećanoj proizvodnji trombocita (otada se pokazalo da je suvišan za normalno stvaranje trombocita), kao i aktiviranju osteoklasta, inhibira proliferaciju epitelnih ćelija i apoptozu i inhibira proizvodnju medijatora makrofaga. Ove funkcije mogu biti posebno važne u posredovanju zaštitnih učinaka interleukina 11. na hematopoetske, koštane i sluzokožne IL11.[28]
Interleukin 12
Interleukin 12 (IL-12) je heterodimer povezan disulfidom koji se sastoji od alfa podjedinice od 35 kDa i beta podjedinice od 40 kDa. Sudjeluje u stimulaciji i održavanju Th1-ćelijskih imunskih odgovora, uključujući normalnu odbranu domaćina od različitih intracelularnih patogena, poput leishmanije, toksoplazme i virusa, uključujući i virus ljudske imunodeficijencije 1 (HIV). IL-12 također ima važnu ulogu u pojačavanju citotoksične funkcije NK-ćelija i ima ulogu u patološkim odgovorima Th1, kao što su upalna bolest crijeva i multipla skleroza. Suzbijanje aktivnosti IL-12 kod takvih bolesti može imati terapijsku korist. S druge strane, primjena rekombinantnog IL-12 može imati terapijsku korist u uvjetima povezanim s patološkim Th2-odgovorima.[29][30][31][32]
Interleukin 13
Interleukin 13 (IL-13) je pleiotropni citokin koji može biti važan u regulaciji upalnih i imunskih odgovora. Inhibira upalnu proizvodnju citokina i sinergira sa IL-2 u reguliranju sinteze interferona-gama. Sekvence IL-4 i IL-13 su daleko povezane.[33][34]
Interleukin 15
Interleukin 15 (IL-15) je citokin koji posjeduje različite biološke funkcije, uključujući stimulaciju i održavanje staničnih imunoloških odgovora. IL-15 stimulira proliferaciju T-limfocita, što zahtijeva interakciju IL-15 sa alfa IL-15R alfa i komponentama IL-2R, uključujući IL-2R-beta i IL-2R gama (uobičajeno gama lanac, γc), ali ne i IL-2R alfa.[35]
Interleukin 17
Interleukin 17 (IL-17) je moćan protuupalni citokin proizveden aktiviranim memorijskim T-ćelijama. Smatra se da porodica IL-17 predstavlja poseban signalni sistem za koji se čini da je bio izuzetno očuvan tokom evolucije kičmenjaka.[36]
Remove ads
Ljudski interleukini
| Naziv | Izvor [37] | Ciljni receptori | Ciljne ćelije | Funkcija |
| IL-1 | Makropfgi, B-ćelije, monocit, dendritske ćelije | CD121a/IL1R1, CD121b/IL1R2 | T-pomoćne ćelije Kostimulacija | |
| B-ćelije | Sazrijevanje i proliferacija | |||
| NK-ćelije | Aktivacija | |||
| Makrofagi, endotel, ostale | Upala, male količine izazivaju akutnu fazu reakcije, a velike groznicu | |||
| IL-2 | Th1-ćelije | CD25/IL2RA, CD122/IL2RB, CD132/IL2RG | T-ćelije, B-ćelije, NK-ćelije, makrofagi, oligodendrociti | Stimuliraju rast i diferencijaciju odgovora T-ćelija. Mogu se upotrebljavati u imunoterapiji za liječenje kancera ili supresirane transplantirane pacijente. Također je korišten u kliničkim ispitivanjima (ESPIRIT. Stalwart) za povećanje broja CD4 kod HIV pozitivnih bolesnika. |
| IL-3 | Aktivirane T-pomoćne ćelijes, mastociti, NK-ćelije, Endotel, eozinofili | CD123/IL3RA, CD131/IL3RB | Hematopoietske matične ćelije stem cells | Diferencijacija i proliferacija mijeloidnih progenitorskih ćelija do npr. eritrocita, granulocita |
| Mastociti | Rast i lučenje histamina | |||
| IL-4 | Th2-ćelije, tek aktivirane naivne CD4 + ćelije, memorijske CD4+ ćelije, mastociti, makrofagi | CD124/IL4R, CD132/IL2RG | Aktivirane B-ćelije | Proliferacija i diferencijacija, IgG1 i sinteza IgE synthesis. Značajna uloga u alergiskom odgovoru (IgE) |
| T-ćelije | Proliferacija | |||
| Endotel | Pojaćava ekspresiju vaskularnih ćelija adhezijskih molekula (VCAM-1) promocijom adhezije limfocita | |||
| IL-5 | Th2-ćelije, mastociti, Eozinofili | CD125/IL5RA, CD131/IL3RB | Eozinofili | Proizvodnja |
| B-ćelije | Diferencijacija, proizvodnja IgA | |||
| IL-6 | Macrofagi, Th2-ćelije, B-ćelijs, astrociti, endotel | CD126/IL6RA, CD130/IR6RB | Aktivirane B-ćelije | Diferencijacija i plazma-ćelije |
| Plazma-ćelije | Sekrecija antitijela | |||
| Hematopoetske matične ćelije | Diferencijacija | |||
| T-ćelijes+, ostale | Induciraju reakciju akutne faze, hematopoezu, diferencijaciju, upalu | |||
| IL-7 | Stromske ćelije koštane srži stromske ćelije timusa | CD127/IL7RA, CD132/IL2RG | pre/pro-B-ćelija, pre/pro-T-ćelija, NK-ćelije | Diferencijacija i proliferacija limfoidnih progenitornih ćelija, uključenih opstanak, razvoj i homeostazu B-, T- i NK-ćelija, ↑ proinflamatorni citokini |
| IL-8 or CXCL8 | Makrofagi, limfociti, epitelne ćelije, ćelije endotela | CXCR1/IL8RA, CXCR2/IL8RB/CD128 | Neutrofili, bazofili, limfociti | Neutrofilna hemotaksija |
| IL-9 | Th2-ćelije, specifične za CD4+ pomoćne ćelije | CD129/IL9R | T-ćelije, B-ćelije | Potencira IgM, IgG, IgE, stimurira mastocite |
| IL-10 | Monociti, Th2-ćelije, CD8+ T-ćelije, mastociti, makrofagi, potskup B-ćelijacell | CD210/IL10RA, CDW210B/IL10RB | Makrofagi | Proizvodnja citokina |
| B-ćelije | Aktivacija | |||
| Mastociti | ||||
| Th1-ćelije | Inhibiraju Th1 proizvode citokine (IFN-γ, TNF-β, IL-2) | |||
| Th2-ćelije | Stimulacija | |||
| IL-11 | Stroma koštane srži | IL11RA | Stroma koštane srži | Proizvodnja proteina akutne faze , formiranje osteoklasta |
| IL-12 | Dendritske ćelije, B-ćelije, T-ćelije, makrofagi | CD212/IL12RB1, IR12RB2 | Aktivirane T-ćelije | Diferencijacija u citotoksične T-ćelije sa IL-2,↑ IFN-γ, TNF-α, ↓ IL-10 |
| NK-ćelije | ↑ IFN-γ, TNF-α | |||
| IL-13 | Aktivirane Th2-ćelije, mastociti, NK-ćelije | IL13R | TH2-ćelije, B-ćelije, makrofagi | Stimulirs rsst i diferencijaciju B-ćelija (IgE), inhibira TH1-ćelije i proizvodi makrofagne upalne citokine (npr. IL-1, IL-6), ↓ IL-8, IL-10, IL-12 |
| IL-14 | T-ćelije]] i neke maligne B-ćelije | Aktivirane B-ćelije | Kontrola rasta i proliferacije B-ćelija, inhibicija lučenja Ig | |
| IL-15 | Mononuklearni fagociti (i neke druge ćelije), posebno makrofagi nakon infekcije virusom | IL15RA | T-ćelije, aktivirane B-ćelije | Inducira proizvodnju NK-ćelija |
| IL-16 | Limphociti, epitelne ćelije, eozinofili, CD8+ T-ćelije | CD4 | CD4+ T-ćelije(Th-ćelije) | CD4+ hemoatraktant |
| IL-17 | T17-pomoćne ćelije (Th17) | CDw217/IL17RA, IL17RB | Epitel, endotel, ostalo | Osteoklastogeneza, angiogeneza, ↑ upalni citokini |
| IL-18 | Makrofagi m,v,v,lkj,vn, | CDw218a/IL18R1 | Th1-ćelije, NK-ćelije | Indukcija proizvodnje IFNγ, ↑ aktivnost NK-ćelija |
| IL-19 | − | IL20R | − | |
| IL-20 | Activirani keratinociti i monociti | IL20R | Regulacija proliferacije i diferencijacije keratinocita | |
| IL-21 | Aktivirane T-pomoćne ćelije, NKT-ćelije | IL21R | Svi limfociti, dendritske ćelije | Kostimulacija aktiviranja i proliferacije CD8+ T-ćelija, povećava NK citotoksičnost i proliferaciju B-ćelija vođenu CD40, diferencijaciju i mijenjanje izotipa, promovira diferencijaciju Th17-ćelija |
| IL-22 | T17-pomoćne ćelije (Th17) | IL22R | Proizvodnja defenzina od epitelnih ćelija. Aktivira STAT1 i STAT3, pojačava proizvodnju protrina akutne faze, kao što su serumski amijloid A, Alpha 1-antihimotripsin i haptoglobin u ćelijskim linijama hepatoma | |
| IL-23 | Makrofagi, dendritske ćelije | IL23R | Održavanje ćelija za proizvodnju IL-17, pojačanje angiogeneze ali reducira infiltraciju CD8 T-ćelija | |
| IL-24 | Melanociti, keratinociti, monociti, T-ćelije | IL20R | Ima značajnu ulogu u supresiji tumora, zacjeljivanje rana i psorijaza, utičući na preživljavanje ćelija, ekspresiju upalnih citokina. | |
| IL-25 | T-ćelije, mastociti, eozinofili, makrofagi, mukozne epitelne ćelije | LY6E | Inducira proizvodnju IL-4, IL-5 i IL-13, koji stimuliraju ekspanziju eozinofila | |
| IL-26 | T-ćelije, monociti | IL20R1 | Pojačava izlučivanje IL-10 i IL-8 i površinsku ekspresiju CD54 na epitelnim ćelijama | |
| IL-27 | Macrofagi, dendritske ćelije | IL27RA | Regulacija aktivnosti B- i T-limfocita | |
| IL-28 | – | IL28R | Ima ulogu u imunskoj odbrani protiv virusa | |
| IL-29 | – | Ima ulogu u odbrani od mikroba | ||
| IL-30 | – | Forma jednog lanca IL-27 | ||
| IL-31 | Th2-ćelije | IL31RA | Mogu imati ulogu u upali kože | |
| IL-32 | – | Indukcija monocita i makrofaga za lučenje TNF-α, IL-8 i CXCL2 | ||
| IL-33 | − | Indukcija T-pomoćnh ćelija za proizvodnju citokina tip 2 | ||
| IL-35 | regulatory T cells | Supresija akticacije T-pomoćnih ćelija | ||
| IL-36 | − | Regulacija DC i odgovora T-ćelija | ||
Remove ads
INN-ove međunarodna imena za farmaceutske analoge i derivate
Remove ads
Reference
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads