Interleukin 8
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Hemokinski ligand 8 ili interleukin 8 (IL-8, C-X-C motiv) jest hemokin koji je kod ljudi kodiran genom CXCL8 sa hromosoma 4. Proizvode ga makrofagi i drugi tipovi ćelija kao što su epitelne ćelije, ćelije glatkih mišića disajnih puteva[3] i endotelne ćelije. Endotelne ćelije pohranjuju IL-8 u svoje skladišne vezikule, Weibel-Paladeova tijela.[4][5][6] IL-8 se u početku proizvodi kao prekursorski peptid od 99 aminokiselina koji se zatim cijepa kako bi se stvorilo nekoliko aktivnih izoformi IL-8.[7] U kulturi, peptid od 72 aminokiseline je glavni oblik koji luče makrofagi.
Postoji mnogo receptora na površinskoj membrani sposobnih da vežu IL-8; najčešće proučavani tipovi su G-protgein spregnuti serpentinski receptori CXCR1 i CXCR2. Ekspresija i afinitet za IL-8 razlikuju se između dva receptora (CXCR1 > CXCR2). U lancu biohemijskih reakcija, IL-8 se luči i važan je posrednik imunske reakcije u odgovoru urođenog imunskog sistema.
Remove ads
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 99 aminokiselina, а molekulska težina Da. 11 098[8]
table style="font-family:monospace;">
1020304050 MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIK ELRVIESGPHCANTEIIVKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS
Remove ads
Funkcija
IL-8, također poznat kao "neutrofilni hemotaksijski faktor", ima dvije primarne funkcije. Inducira hemotaksije u ciljnim ćelijama, prvenstveno neutrofilima, ali i drugim granulocitima, uzrokujući da migriraju prema mjestu infekcije. IL-8 takođe stimulira fagocitozu kada stignu. IL-8 je također poznat kao moćan promotor angiogeneze. U ciljnim ćelijama, IL-8 inducira niz fizioloških odgovora potrebnih za migraciju i fagocitozu, kao što je povećanje razine unutarćelijskog Ca2+, egzocitoza (npr. oslobađanje histamina) i respiratorni prasak.
IL-8 mogu izlučiti bilo koje ćelije sa odgovafrajućim receptorima, koje su uključene u urođeni imunski odgovor i pokazalo se da je dobavljač hemokina za CR2 + nevine T-ćelije, poznate i kao nedavni timusni emigranti.[9] Obično su makrofagi prvi koji registrirji antigen, pa su prve ćelije koje oslobađaju IL-8, kako bi regrutirale druge ćelije. I monomerni i homodimerni oblici IL-8 su prijavljeni kao moćni induktori hemokinskih receptora CXCR1 i CXCR2. Homodimer je snažniji, ali metilacija Leu25 može blokirati aktivnost homodimera.
Vjeruje se da IL-8 ima ulogu u patogenezi bronhiolitisa, uobičajene bolesti respiratornog trakta uzrokovane virusnom infekcijom.
IL-8 je član hemokinske porodice CXC. Geni koji kodiraju ovaj i ostalih deset članova porodice hemokina CXC tvore klaster u regiji mapiranoj na dugom (q) kraku hromosoma 4.[6][10]
Remove ads
CXCL-8 posredovana hemotaksija neutrofila
CXCL8 je primarni citokin, uključen u regrutaciju neutrofila na mjesto oštećenja ili infekcije; u procesu koji se naziva hemotaksija. Brojne varijable su neophodne za uspješnu hemotaksiju neutrofila, uključujući povećanu ekspresiju adhezijskih molekula visokog afiniteta, kako bi se neutrofil pričvrstio za endotel u blizini zahvaćenog mjesta (i stoga se ne ispire u krvotok), te da neutrofil može proći put kroz baznu membranu i vanćelijski matriks (ECM), kako bi stigao do zahvaćenog mjesta. CXCL8 ima ključnu ulogu u izazivanju ćelijske signalizacije potrebne za donošenje ovih promjena.[11]
.
Prvo, na mjestu infekcije, oslobađanje histamina uzrokuje vazodilataciju kapilara u blizini ozlijeđenog područja, što usporava protok krvi u regiji i podstiče leukocite, kao što su neutrofili, da se približe endotelu i dalje od centar lumena, gde je brzina krvotoka najveća. Kada se to dogodi, stvaraju se slabe interakcije između selektina eksprimiranih na neutrofilnim i endotelnim ćelijama (čija ekspresija se također povećava djelovanjem CXCL8 i drugih citokina). Na neutrofilu su to: L selektini, a na endotelnoj ćeliji: P i E selektini. Ovo uzrokuje fazu hemotaksijskog "kotrljanja".
Kada se neutrofil kotrlja duž endotela, dolazi u kontakt s molekulom CXCL8, eksprimiranom na površini, koja stimulira ćelijski signalni put, posredovan preko G-protein spregnutog receptora. Vezivanje CXCL8 na CXCR1/2 na neutrofilu stimulira neutrofile da pojačaju svoju ekspresiju integrina, LFA-1, koji učestvuje u vezivanju visokog afiniteta sa receptorima ICAM-1 eksprimiranim na endotelu. Ekspresija i afinitet LFA-1 su značajno povećani kako bi se maksimiziralo vezivanje. Ovo uzrokuje da se neutrofil još više usporava dok se ne smiri.
Druga ključna funkcija ćelijske signalizacije stimulirane CXCL8-om je pokretanje oksidativnog naleta. Ovaj proces omogućava stvaranje proteolitskih enzima i reaktivnih vrsta kiseonika (ROS) koje su neophodne za razgradnju vanćelijskog matriksa i bazne membrane. Oslobađaju se u sekretornim granulama, zajedno s više integrina. Oslobađanje ROS-a i štetnih enzima regulirano je tako da bi se smanjilo oštećenje domaćina, ali nastavlja dopirati do mjesta infekcije na kojem će obavljati svoje efektorske funkcije.[11]
Remove ads
Ciljne ćelije
Dok su neutrofilni granulociti primarne ciljne ćelije IL-8, postoji relativno širok raspon ćelija (endotelne ćelije, makrofagi, mastociti i keratinociti) koji reaguju na ovaj hemokin. Hemoatraktantna aktivnost IL-8 u koncentracijama sličnim kičmenjačkim dokazana je u Tetrahymena pyriformis, što ukazuje na filogenetski dobro konzerviranu strukturu i funkciju ovog hemokina.[12]
Klinički značaj
Interleukin-8 je ključni medijator povezan s upalama, gdje ima ključnu ulogu u regrutaciji i degranulaciji neutrofila.[13] Kao primjer, naveden je kao proupalni medijator kod gingivitisa[14] i psorijaze.
Sekrecija interleukina-8 povećava se oksidativnim stresom, koji na taj način uzrokuje regrutaciju upalnih stanica i inducira daljnji porast medijatora oksidativnog stresa, što ga čini ključnim parametrom u lokaliziranoj upali.[15] Pokazalo se da je IL-8 povezan sa gojaznošću.[16]
Također se pretpostavlja da IL-8 ima ulogu u kolorekumskom karcinomu djelujući kao autokrini faktor rasta za ćelijskee linije karcinoma debelog crijeva[17] ili podstcanje podjele i moguće migracije cijepanjem molekula metaloproteinaza.[18] Također je pokazano da IL-8 ima važnu ulogu u hemorezistenciji malignog pleurnog mezotelioma, indukcijom ekspresije transmembranskih transportera.[19]
Ako trudna majka ima visok nivo interleukina-8, postoji povećan rizik od shizofrenije kod njenog potomstva.[20] Pokazalo se da visoki nivoi interleukina 8 smanjuju vjerovatnoću pozitivnih odgovora na antipsihotične lijekove kod shizofrenije.[21]
IL-8 je također uključen u patološke promjene kod cistaste fibroze. Svojim djelovanjem kao signalne molekule IL-8 je sposoban da regrutuje i vodi neutrofile do plućnog epitela. Prekomjerna stimulacija i disfunkcija ovih regrutovanih neutrofila unutar dišnih puteva rezultira oslobađanjem niza proupalnih molekula i proteaza, što rezultira daljnjim oštećenjem plućnog tkiva.[22]
Neki benzodiazepini imaju inhibitorne efekte na adenozin A2B receptorski posredovano lučenje interleukina-8 u ljudskim mastocitima. U studiji iz 2013. godine, diazepam, 4'-lhorodiazepam i flunitrazepam značajno su smanjili NECA-indukovanu proizvodnju interleukina-8 tim redoslijedom snage, dok je hlonazepam pokazao samo umjerenu inhibiciju.[23]
Remove ads
Regulacija ekspresije
Ekspresija IL-8 negativno je regulirana brojnim mehanizmima. MiRNA-146a / b-5p indirektno potiskuje ekspresiju IL-8 utišavanjem ekspresije IRAK1.[24] Dodatno, 3' UTR IL-8 sadrži element bogat A/U, što ga čini izuzetno nestabilnim pod određenim uvjetima. IL-8 i drugi upalni citokini formiraju začarani krug sa faktorom transkripcije NF-κB u cistastoj fibrozi.[25] Regulacija NF-κB predstavlja novu anti-IL-8 terapiju za upotrebu kod upalnih bolesti, kao što je cistasta fibroza. Putevi koji dovode do indukcije fosforilacije ribosomnog proteina S6 (rpS6) također su utvrđeno da pojačavaju sintezu proteina IL-8. Ova translacijska kontrola ekspresije IL-8 zavisi od A/U-bogatih proksimalnih sekvenci (APS), koje se nalaze u 3'UTR IL-8, odmah nakon stop kodona.[26]
Remove ads
Nomenklatura
Potkomitet za nomoklaturu hemokina Međunarodne unije imunoloških društava, IL-8 preimenovao je u CXCL8.[27] Njegov odobreni genski simbol Organizacije za ljudski genom je CXCL8. Njegovi receptori su na sličan način preimenovani u:
- Interleukin 8 receptor, alfa - CXCR1
- Interleukin 8 receptor, beta - CXCR2
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads