WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems

Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems ist eine weltweit gebräuchliche und allgemein anerkannte Klassifikation der Hirntumoren der Weltgesundheitsorganisation (WHO), zuletzt aktualisiert für die 5. Auflage im Jahre 2021. Die Einteilung erfolgt erstens nach der mutmaßlichen Tumorzellenherkunft (benignes Muttergewebe), zweitens nach dem Grad der Bösartigkeit. In der neuesten Version bestimmen molekulare Eigenschaften (Gene, Gen-Amplifikation, -Deletion, -Translokation, Methylierung, Genprodukte, Rezeptoren) die Zuordnung zu einer Tumorentität.

Entstehung

Im Jahr 1926 publizierten Bailey und Cushing eine Klassifikation der gliösen Hirntumoren auf der Basis ihrer Abstammung von gesunden Herkunftszellen.^[1] Auf der Basis dieser Einteilung entwickelte der Neurologe und Neuropathologe Klaus-Joachim Zülch in den 1950er^[2] und 1960er Jahren^[3] eine Klassifikation, welche auf dem ersten internationalen Symposion zur Klassifikation von Hirntumoren in Köln 1961 vorgetragen wurde und die erste Fassung der WHO-Klassifikation bilden sollte.^[4]

Die 2. Edition der WHO-Klassifikation wurde 1993 von Kleihues et al. publiziert.^[5] Im Jahr 2000 publizierte Kleihues eine weitere Fassung der WHO-Klassifikation, die auf einer internationalen Konsensuskonferenz von Neuropathologen im Jahr 1999 beruhte. Neue Entitäten waren das chordoide Gliom des dritten Ventrikels, das zerebelläre Liponeurozytom, der atypische Teratoid/Rhabdoid-Tumor und das Perineurinom. Das Grading-System wurde verbessert und für Meningeome erheblich modifiziert.^[6]

An der 4. Auflage von 2007 wirkten über 70 Autoren aus 19 Ländern mit. Die WHO-Klassifikation der ZNS-Tumoren von 2007 beruhte im Wesentlichen auf dem histologischen Erscheinungsbild im Mikroskop nach Hämatoxilin-Eosin-Färbung, immunhistologischen Darstellungen und elektronenmikroskopischen Bildern.^[7][8][9] Die 2016 durchgeführte Aktualisierung listet über 120 Autoren und reflektiert nach Angaben des Titelblattes die Ansichten einer 2015 am Deutschen Krebsforschungszentrum abgehaltenen Konsens- und Redaktionstagung. Sie wurde 2016 von Louis et al. publiziert und enthielt eine wesentlich präzisere Feinunterteilung der einzelnen Tumorentitäten.^[10][11]

Diese Klassifikation wurde von Anfang an durch immer neue molekularbiologische Ergebnisse ergänzt und infrage gestellt. Daraufhin wurde die internationale Arbeitsgruppe cIMPACT-NOW (auf Englisch homophon zu see impact now ‚Auswirkungen jetzt sehen‘, voller Name Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy – Not Officially WHO) gebildet, welche in mehreren ausführlichen Publikationen die molekularbiologischen Ergebnisse zusammengetragen hat.^[12][13] Diese zahlreichen Einzelbefunde flossen letztlich in die Erstellung der neuen Fassung der WHO-Klassifikation ein.

Die fünfte Auflage der WHO-Klassifikation wurde im August 2021 von Louis et al. publiziert. Sie unterscheidet sich von den vorangehenden Versionen durch eine erheblich höhere Feineinteilung, die ganz überwiegend von molekularbiologischen Parametern bestimmt ist.^[14]

Nomenklatur

Seit der fünften Edition werden Typen und Subtypen unterschieden, welche die bisherigen Entitäten und Varianten ersetzten. Der Zusatz NOS (englisch not otherwise specified ‚nicht näher bezeichnet‘) kennzeichnet Tumoren, bei denen keine vollständige Diagnostik durchgeführt wurde und die deswegen nicht genauer klassifiziert oder gradiert werden können. NEC (englisch not elsewhere classified ‚anderenorts nicht klassifiziert‘) kennzeichnet solche, bei denen nach vollständiger Diagnostik keine Zuordnung zu einer der WHO-Diagnosen erfolgen kann, beispielsweise bei einem molekulargenetisch neuen Typ.^[15]

Klassifikation

Während es sich bei der eigentlichen WHO-Klassifikation lediglich um eine Auflistung anerkannter Tumorentitäten handelt, stellt die begleitende histologische Definition der verschiedenen Tumoren zusammen mit ihren immunhistochemischen und molekulargenetischen Eigenheiten eine wichtige Ressource für die neuropathologische Diagnostik dar und ermöglicht Konsistenz und weltweite Vergleichbarkeit neuropathologischer Befunde. Der Gradierung der verschiedenen Tumorentitäten^[7] kommt auch wegen ihrer prognostischen Aussage besondere klinische Bedeutung zu. Die Veränderung von der 4. zur 5. Edition ist so stark und grundlegend, dass nur die Grundstruktur der Einteilung erhalten geblieben ist. Zum Vergleich werden beide Einteilungen dargestellt. Die Feineinteilung neurokranieller Tumoren ist so umfangreich geworden, dass sie in eine 2. Tabelle ausgelagert worden ist.

WHO-Klassifikation, 5. Edition August 2021^[14][16]

Hauptgruppe	Unterteilung		Typ	Grad	Bemerkungen
Gliome, glioneurale Tumoren, neuronale Tumoren	Diffuse Gliome vom adulten Typ		Weitere Unterteilung siehe unten.	1–4	Entspricht der 1. Gruppe der 4. Edition "Neuroepitheliale Tumoren". Enthält die häufigsten bösartigen Tumoren des Gehirns, des Rückenmarks und des Sehnerven.
	Diffuse niedriggradige Gliome vom pädiatrischen Typ
	Diffuse hochgradige Gliome vom pädiatrischen Typ
	Umschriebene astrozytäre Tumoren
	Glioneurale und neuronale Tumoren
	Ependymale Tumoren
Tumoren des Plexus chorioideus			Choroid-Plexus-Papillom (Plexuspapillom)	1	Der Plexus chorioideus bildet den Liquor, der die Hirnkammern füllt und Gehirn sowie Rückenmark umspült.
			Atypisches Choroid-Plexus-Papillom (atypisches Plexuspapillom)	2
			Choroid-Plexus-Karzinom (Plexuskarzinom)	3
Embryonale Tumoren	Medulloblastome	molekular definiert	Medulloblastom, WNT-aktiviert	4	Medulloblastome sind die häufigsten Tumoren in der frühen Kindheit und haben die Gradingstufe 4. Die molekularbiologische Klassifikation basiert auf Veränderungen beim Wnt-Signalweg, und den Genen SHH und TP53.
			Medulloblastom, SHH-aktiviert und TP53 -Wildtyp
			Medulloblastom, SHH-aktiviert und TP53 -mutiert
			Medulloblastom ohne WNT- oder SHH-Aktivierung
		histologisch definiert	klassisches Medulloblastom
			desmoplastisch/noduläres Medulloblastom
			großzelliges/anaplastisches Medulloblastom
			Medulloblastom mit extensiver Nodularität
	Andere embryonale Tumoren des ZNS		Atypischer teratoider/rhabdoider Tumor	4	Neuroblastome des ZNS sind selten. Die meisten treten im Kindesalter entlang des zervikalen, thorakalen und abdominalen Grenzstranges sowie in den Paraganglien auf.
			Cribriformer neuroepithelialer Tumor (CRINET)	–
			Embryonaler Tumor mit mehrreihigen Rosetten (ETMR)	4
			ZNS-Neuroblastom, FOXR2- aktiviert	4
			ZNS-Tumor mit interner BCOR -Tandemduplikation	–
			Embryonaler ZNS-Tumor, NEC/NOS	–
Pinealis-Tumoren			Pineozytom	1	Die Zirbeldrüse, auch Epiphyse oder Glandula pinealis, enthält neuroendokrine Zellen.
			Pinealis-Parenchymtumor intermediärer Differenzierung	2–3
			Pineoblastom	4
			Papillärer Tumor der Pinealisregion (PTPR)	2–3
			Desmoplastischer myxoider Tumor der Pinealisregion, SMARCB1-mutiert	–
Tumoren der Hirnnerven und Spinalnerven			Schwannom (Neurinom)	1	Das Akustikusneurinom wird als Vestibularis-Schwannom klassifiziert.
			Neurofibrom	1a
			Perineurinom	1
			Hybrider Nervenscheidentumor	(1–2)
			Maligner melanotischer Nervenscheidentumor	(3–4)
			Maligner peripherer Nervenscheidentumor	(3–4)
			Neuroendokriner Tumor der Cauda equina (früher Paragangliom)	1
Meningeome			diverse Subtypen	1–3	Tumoren der Hirnhäute
Mesenchymale, nicht meningeale Tumoren	Weichteiltumoren	Fibroblastische und myofibroblastische Tumoren	Solitärer fibröser Tumor (SFT)	1–3
		Gefäßtumoren	Hämangiome und vaskuläre Malformationen	–
			Hämangioblastom	1
		Skelettmuskeltumoren	Rhabdomyosarkom	–b
		unsichere Differenzierung	Intrakranieller mesenchymaler Tumor, FET::CREB Fusion-positiv	–
			Sarkom mit CIC-Rearrangement	4
			Primäres intrakranielles Sarkom, DICER1-mutiert	–
			Ewing-Sarkom	4
	Chondro-ossäre Tumoren	Chondrogene Tumoren	mesenchymales Chondrosarkom	–
			Chondrosarkom	1–3
	Tumoren der Chorda dorsalis		Chordom	–	Entstammen der Chorda, dem embryonalen Vorläufer der Wirbelsäule
Melanozytäre Tumoren	Diffuse meningeale melanozytäre Neoplasien		Melanozytose und Melanomatose	–
	Umschriebene meningeale melanozytäre Neoplasien		Melanozytose und Melanomatose	–
Hämatolymphoide Tumoren mit ZNS-Beteiligung	Lymphome	ZNS-Lymphome	Lymphomatoide Granulomatose	1–3	Lymphome des ZNS verhalten sich völlig anders als entsprechende Lymphome im übrigen Körper. Prognose und Therapie sind grundsätzlich verschieden.
			Primäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom des ZNS	–b
			Immundefizienz-assoziiertes ZNS-Lymphom
			Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
		Verschiedene seltene ZNS-Lymphome	MALT-Lymphom der Dura mater
			Andere niedriggradige B-Zell-Lymphome des ZNS
			Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK+/ALK-)
			T-Zell- und NK/T-Zell-Lymphome
	Histiozytäre Tumoren		Erdheim-Chester-Krankheit
			Rosai-Dorfman-Krankheit
			Juveniles Xanthogranulom
			Langerhans-Zell-Histiozytose
			Histiozytäres Sarkom
Keimzelltumoren			Formen: Reifes Teratom Unreifes Teratom Teratom mit Malignom vom somatischen Typ Germinom Embryonales Karzinom Dottersack-Tumor Chorionkarzinom gemischter Keimzelltumor	–b	Diese Neoplasien entstehen am häufigsten in den Eierstöcken oder den Hoden. Durch embryonale Fehlentwicklung können auch im Nervensystem analoge Geschwülste entstehen.
Tumoren der Sella-Region			Adamantinomes Kraniopharyngeom	1
			Papilläres Kraniopharyngeom	1
			Pituizytom, Granularzelltumor der Sellaregion, Spindelzellonkozytom	(1–2)
			Hypophysenadenome / neuroendokrine Tumoren der Hypophyse Adenome der PIT1-Linie Adenome der TPIT-Linie Adenome der SF1-Linie Adenome ohne distinkte Linie	–
			Pituiblastom (Hypophysenblastom)	–
ZNS-Metastasen			Metastasen im Parenchym des Gehirns oder Rückenmarks	–b	Metastasen gehören zu den häufigsten Neoplasien des Gehirns, des Rückenmarks, des Sehnerven und der Hirnhäute.
			Meningeale Metastasen	–b
– kein Grad zugewiesen; a Ausnahmen bei Subtypen; b nicht anwendbar; vorläufige Grade in Klammern.

Klassifikation der Gliome, glioneuralen Tumoren und neuronalen Tumoren der 5. Edition

Die Einbeziehung molekularbiologischer Eigenschaften hat zu einer ausgedehnten Feinteilung der früheren Gruppe der neuroepithelialen ZNS-Tumoren geführt.

WHO-Klassifikation, 5. Edition August 2021^[14][16]

Unterteilung	Typ	Grad	Bemerkungen
Diffuse Gliome vom adulten Typ	Astrozytom, IDH-mutiert	2–4	Diese Gruppe enthält die meisten bösartigen Tumoren im Erwachsenenalter.
	Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert	2–3
	Glioblastom, IDH-Wildtyp	4
Diffuse niedriggradige pädiatrische Gliome	Diffuses Astrozytom, MYB- oder MYBL1-alteriert	1	Gliome im Kindesalter unterscheiden sich stark von Gliomen der Erwachsenen.
	Angiozentrisches Gliom	1
	Polymorpher niedriggradiger neuroepithelialer Tumor des Jugendalters (PLNTY)	1
	Diffuses niedriggradiges Gliom, MAPK Signalweg-alteriert	(1–2)
Diffuse hochgradige pädiatrische Gliome	Diffuses Mittelliniengliom, H3 K27-alteriert	4
	Diffuses hemisphärisches Gliom, H3 G34-mutiert	4
	Diffuses pädiatrisches hochgradiges Gliom, H3-Wildtyp und IDH-Wildtyp (pHGG)	4
	Infantiles hemisphärisches Gliom	(3–4)
Umschriebene astrozytäre Tumoren	Pilozytisches Astrozytom	1
	Hochgradiges Astrozytom mit piloiden Merkmalen	(3)
	Pleomorphes Xanthoastrozytom	2–3
	Subependymales Riesenzell-Astrozytom	1
	Chordoides Gliom	2
	Astroblastom, MN1-alteriert	–
Glioneurale und neuronale Tumoren	Gangliogliom	1
	Gangliozytom	1
	Desmoplastisches infantiles Gangliogliom / desmoplastisches infantiles Astrozytom (DIG/DIA)	1
	Dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor (DNT)	1
	Diffuser glioneuronaler Tumor mit Oligodendrogliom-artigen Merkmalen und nukleären Clustern (DGONC)	–
	Papillärer glioneuronaler Tumor	1
	Rosettenbildender glioneuronaler Tumor (RGNT)	1
	Myxoider glioneuronaler Tumor	1
	Diffuser leptomeningealer glioneuronaler Tumor (DLGNT)	(2–3)
	Multinodulärer vakuolisierende neuronaler Tumor (MVNT)	1
	Dysplastisches zerebelläres Gangliozytom (Lhermitte-Duclos-Syndrom)	1
	Zentrales Neurozytom	2
	Extraventrikuläres Neurozytom	2
	Zerebelläres Liponeurozytom	2
Ependymale Tumoren	Supratentoriales Ependymom	2–3	Diese Tumoren stammen von der Auskleidung der Hirnkammern ab.
	Supratentorielles Ependymom, ZFTA Fusion-positiv	(2–3)
	Supratentorielles Ependymom, YAP1 Fusion-positiv	–
	Ependymom der hinteren Schädelgrube	2–3
	Ependymom der hinteren Schädelgrube, Gruppe A (PFA)	(2–3)
	Ependymom der hinteren Schädelgrube, Gruppe B (PFB)	(2–3)
	Spinales Ependymom	2–3
	Spinales Ependymom, MYCN -amplifiziert	–
	Myxopapilläres Ependymom	2
	Subependymom	1
– kein Grad zugewiesen; vorläufige Grade in Klammern.

4. Edition der WHO-Klassifikation 2016

In manchen Richtlinien wird noch die 4. Edition verwendet.

WHO-Klassifikation, 4. Edition 2016

Ursprung	Untergruppe	Tumor
1. Neuroepitheliale Tumoren	Astrozytäre Tumoren	pilozytisches Astrozytom diffuses Astrozytom anaplastisches Astrozytom Glioblastom pleomorphes Xanthoastrozytom subependymales Riesenzellastrozytom
	Oligodendrogliomatöse Tumoren	Oligodendrogliom anaplastisches Oligodendrogliom Mischgliome/Oligoastrozytom anaplastisches Oligoastrozytom
	Ependymäre Tumoren	myxopapilläres Ependymom Ependymom anaplastisches Ependymom Subependymom
	Choroidalplexustumoren	Plexuspapillom Plexuskarzinom
	Gliöse Tumoren ungeklärter Abstammung	Astroblastom Gliomatosis cerebri choroides Chordom des III. Ventrikels
	Neuronale und gemischt neuronal–gliöse Tumoren	Gangliozytom Dysplastisches Gangliozytom des Kleinhirns Desmoplastisches infantiles Gangliogliom Dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor Gangliogliom Anaplastisches Gangliogliom Zentrales Neurozytom Zerebelläres Liponeurozytom Paragangliom des Filum terminale
	Neuroblastäre Tumoren	Olfaktoriusneuroblastom Olfaktoriusneuroepitheliom Neuroblastome der Nebenniere
	Pinealisparenchymtumoren	Pineozytom Pineoblastom Pinealisparenchymtumor intermediärer Differenzierung
	Embryonale Tumoren	Medulloepitheliom Ependymoblastom Medulloblastom PNET Atypischer teratoider Tumor
2. Tumoren peripherer Nerven		Schwannom Neurofibrom Perineuriom MPNST
3. Meningeale Tumoren		Tumoren meningothelialer Zellen Hämangioperizytome Mesenchymale, nicht-meningotheliale Tumoren Primäre melanozytäre Tumoren Tumoren unsicherer Histogenese
4. Lymphome und hämatopoetische Tumoren		Malignes Lymphom Plasmozytom Granulozytäres Sarkom
5. Keimzelltumoren		Germinom Embryonales Karzinom Dottersack-Tumor Chorionkarzinom Teratom Gemischte Keimzelltumoren
6. Tumoren der Sellaregion		Kraniopharyngeom Granularzelltumor
7. Metastasen

Gradierung

ZNS-Tumoren können pathologische Grade von 1 (günstigste Prognose) bis vier (schlechteste Prognose) aufweisen. Die Gradierung basiert dabei auf histologischen, immunhistochemischen und molekulargenetischen Untersuchungen, mit je nach Tumorentität unterschiedlichen Kriterien. Manchen Neoplasien sind verschiedene mögliche Grade zugewiesen, andere haben einen fixen Grad, bei unzureichender Datenlage kann auch kein Grad zugeteilt sein.^[14][15]

Im klinischen Kontext kommt dem Tumorgrad eine wesentliche Bedeutung bei der Therapieauswahl zu, inklusive einer Entscheidung zu adjuvanter Chemo- oder Strahlentherapie zu. Dieses Gradierungsschema besteht seit der ersten Version der WHO-Klassifikation und repräsentiert eine Skala für die Einschätzung der Malignität der verschiedenen behandelten Neoplasien.

Der WHO-Grad stellt lediglich eine Komponente unter einer Vielzahl von Kriterien dar, die letztendlich die Prognose eines Hirntumors beeinflussen. Andere wichtige Faktoren sind unter anderem die Lokalisation des Tumors, die Möglichkeit seiner vollständigen neurochirurgischen Entfernung, das Ansprechen des Tumors auf Chemo- und Strahlentherapie sowie auch das Alter des Patienten.

Klassifikation	Beschreibung
WHO Grad 1	histologisch gutartige Tumoren mit geringem proliferativen Potential, üblicherweise Heilungspotenzial alleine durch Operation
WHO Grad 2	histologisch gutartige, jedoch üblicherweise infiltrativ wachsende Tumoren, mit zwar geringem proliferativem Potenzial, jedoch einer Neigung zu Rezidiven Des Weiteren neigen einige Tumoren des WHO Grades II zu malignen Entartungen in höhere Kategorien
WHO Grad 3	histologisch bösartige Tumoren, die mit einer Reduktion der Überlebenszeit einhergehen
WHO Grad 4	äußerst bösartige Tumoren, die mit einer deutlichen Reduktion der Überlebenszeit einhergehen, sofern keine effektive Behandlung zur Verfügung steht