Carnitina

A carnitina ^[2][3] é un composto de amonio cuaternario biosintetizado a partir dos aminoácidos lisina e metionina.^[4] Nas células vivas, requírese para o transporte de ácidos graxos desde o citosol á mitocondria durante a degradación dos lípidos para a xeración de enerxía metabólica.^[5][6][7] Tamén está dispoñible como suplemento nutricional. A carnitina foi descuberta como un factor de crecemento para os vermes da carne (larvas do escaravello Tenebrio molitor) e foi inicialmente denominada vitamina Bt. Hai dous estereoisómeros da carnitina: A súa forma bioloxicamente activa é a L-carnitina, en tanto que o seu enantiómero, D-carnitina, é bioloxicamente inactivo.^[8]

Non confundir con carnosina ou creatina.

L-Carnitina.
Nome IUPAC: 3-hidroxi-4-(trimetilazaniumil)butanoato.
Outros nomes: 3-hidroxi-4-(trimetilamonio)butanoato ^[1] .
Número CAS: 541-15-1.
Código ATC: A16AA01 (forma L).

Bioquímica

Biosíntese

Nos animais a biosíntese da carnitina ocorre principalmente no fígado e riles a partir dos aminoácidos lisina (a través da trimetillisina) e metionina.^[9] A vitamina C (ácido ascórbico) é esencial para a síntese de carnitina. Durante o crecemento ^[10] ou o embarazo,^[11] os requirimentos de carnitina poden exceder a súa produción natural.

Nos humanos e outros animais, a L-carnitina obtense tanto de dieta coma da biosíntese endóxena.^[12][13] A ruta de biosíntese da carnitina está moi conservada en moitos eucariota e algúns procariotas.^[14][15][16]

A L-carnitina biosintetízase a partir da N^ε-trimetillisina.^[17] Na ruta están implicados polo menos catro encimas, que son: N^ε-trimetillisina hidroxilase, 3-hidroxi-N^ε-trimetillisina aldolase, 4-N-trimetilaminobutiraldehido deshidroxenase e γ-butirobetaína hidroxilase. Funcionan da seguinte maneira:

• O primeiro encima da ruta de síntese da L-carnitina é a N^ε-trimetillisina hidroxilase, que é unha oxixenase dependente do ferro(II) e do 2-oxoglutarato (2OG).^[18] Este encima cataliza a reacción de hidroxilación da N^ε-trimetillisina para dar 3-hidroxi-N^ε-trimetillisina.

A orixe da N^ε-trimetillisina é principalmente a degradación lisosómica ou proteasómica de proteínas metiladas.^[19][20][21] Tamén foi identificada unha ruta biosintética da N^ε-trimetillisina que implica ao encima N^ε-trimetillisina metiltransferase, por exemplo, en Neurospora crassa.^[22] Unha ruta biosintética similar pode tamén ser funcional nos humanos.^[23]

• O segundo encima da ruta biosintética da L-carnitina é a 3-hidroxi-N^ε-trimetillisina aldolase, que é unha aldolase dependente do fosfato de piridoxal, e cataliza a clivaxe da 3-hidroxi-N^ε-trimetillisina para dar 4-N-trimetilaminobutiraldehido e glicina.

A verdadeira identidade da 3-hidroxi-N^ε-trimetillisina aldolase é difícil de determinar e non foi identificado aínda o xene que codifica este encima nos mamíferos. Demostrouse a actividade de 3-hidroxi-N^ε-trimetillisina aldolase nos encimas L-treonina aldolase e a serina hidroximetiltransferase,^[24][25] aínda que non se estableceu polo momento se esta é a principal actividade catalítica destes encimas.

• O terceiro encima da ruta é a 4-N-trimetilaminobutiraldehido deshidroxenase,^[26] que é un encima dependente do NAD⁺. Este encima cataliza a deshidroxenación do 4-N-trimetilaminobutiraldehido para dar gamma-butirobetaína.

A diferenza da 3-hidroxi-N^ε-trimetillisina aldolase, a 4-N-trimetilaminobutiraldehido deshidroxenase foi ben identificada e purificada a partir de moitas fontes, entre elas as ratas^[27] e a bacteria Pseudomonas.^[28] Porén, nos humanos este encima aínda non foi identificado. Existe unha considerable homoloxía de secuencia entre este encima da rata e o encima humano aldehido deshidroxenase 9,^[29] pero a verdadeira identidade da 4-N-trimetilaminobutiraldehido deshidroxenase en humanos aínda non está establecida.

• O encima final da ruta de biosíntese da L-carnitina é a γ-butirobetaína hidroxilase.^{[30][31][32][33][34][35]} Igual que a N^ε-trimetillisina hidroxilase, a γ-butirobetaína hidroxilase é unha oxixenase dependente de 2-oxoglutarato e ferro(II), que cataliza a hidroxilación estereoespecífica da γ-butirobetaína para dar a L-carnitina.

A γ-butirobetaína hidroxilase é o encima máis estudado desta ruta metabólica. Foi puirificada de moitas fontes, como Pseudomonas,^[36] rata,^[37][38][39] vaca,^[40] cobaias^[41] e humanos.^[42] A γ-butirobetaína hidroxilase recombinante humana tamén foi producida por Escherichia coli^[33] e sistemas de baculovirus^[32].

Esquema da ruta de biosíntese da L-carnitina en humanos.

Papel no metabolismo dos ácidos graxos

A carnitina transporta grupos acilo de cadea longa de ácidos graxos desde o citosol á matriz mitocondrial para que sexan degradados na beta-oxidación dos ácidos graxos a acetil-CoA para obter enerxía utilizable a través do ciclo do ácido cítrico. Nalgúns organismos, como os fungos, o acetato utilízase no ciclo do glioxilato para a gliconeoxénese e a formación de carbohidratos. Os ácidos graxos deben ser activados antes de unirse á molécula de carnitina para formar acilcarnitina. Os ácidos graxos libres no citosol únense por enlace tioéster ao coencima A (CoA). Esta reacción é catalizada polo encima acilo graxo-CoA sintetase e completada por unha pirofosfatase inorgánica.

O grupo acilo graxo que leva o CoA pode agora ser transferido á carnitina, e a acilcarnitina resultante transpórtase á matriz mitocondrial. Isto ocorre por medio dunha serie de pasos similares:

1. O acil-CoA é conxugado coa carnitina pola carnitina aciltransferase I (palmitoiltransferase) localizada na membrana mitocondrial externa, formándose acilcarnitina no espazo intermembranoso.
2. A acilcarnitina é transportada a través da membrana externa da mitocondria pola carnitina-acilcarnitina translocase, que pode intercambiar carnitina e acilcarnitina entre o espazo intermembranoso e a matriz mitocondrial.
3. A acilcarnitina é convertida en acil-CoA pola carnitina aciltransferase II (palmitoiltransferase) localizada na membrana mitocondrial interna. A carnitina liberada volve ao citosol (por acción da translocase), e o acil-CoA queda na matriz mitocondrial e entra na beta-oxidación.

Algúns trastornos xenéticos humanos, como a deficiencia de carnitina primaria, a deficiencia de carnitina palmitoiltransferase I, a deficiencia de carnitina palmitoiltransferase II e a deficiencia de carnitina-acilcarnitina translocase, afectan a diferentes pasos deste proceso.^[43]

A carnitina aciltransferase I presenta inhibición alostérica polo malonil-CoA (un intermediato na síntese de ácidos graxos) para impedir a formación dun ciclo fútil entre a β-oxidación e a síntese de ácidos graxos.

Efectos fisiolóxicos

Efectos na masa ósea

Conforme o ser humano envellece a concentración de carnitina nas células diminúe, o que afecta ao metabolismo de ácidos graxos en varios tecidos. Os ósos son especialmente afectados, xa que requiren a continua acción reconstrutiva e metabólica dos osteoblastos para o mantemento da masa ósea.

Hai unha estreita relación entre os cambios nos niveis plasmáticos de osteocalcina e a actividade dos osteoblastos e unha redución dos niveis plasmáticos de osteocalcina é un indicador dunha actividade reducida dos osteoblastos,^[44] o cal parece que subxace na osteoporose das persoas vellas e das mulleres menopáusicas. A administración dunha mestura de carnitina ou propionil-L-carnitina pode incrementar as concentracións séricas de osteocalcina dos animais así tratados, mentres que os niveis de osteocalcina sérica tenden a decrecer coa idade nos animais control.^[45]

Efectos antioxidantes

As carnitinas exercen unha acción antioxidante substancial, proporcionando deste modo un efecto protector contra a peroxidación de lípidos das membranas fosfolipídicas e contra o estrés oxidativo inducido nas células endoteliais e do miocardio.^[46]

Usos potenciais como fármaco

Problemas cardíacos

A carnitina utilízase principalmente para tratar problemas cardíacos. Varios ensaios clínicos atoparon que a L-carnitina e a propionil-L-carnitina poden utilizarse xunto co tratamento convencional para a anxina de peito para poder reducir a medicación convencional e mellorar a capacidade das persoas con anxina de faceren exercicio sen sentiren dor no peito.^[47][48] Hai poucas evidencias sobre que a carnitina teña un efecto positivo despois dun ataque ao corazón. Algúns estudos suxiren que as persoas que toman L-carnitina poden ter menos probabilidade de sufrir posteriormente outro ataque de corazón ou sufrir dor de peito ou arritmias.^[49] Porén, outros estudos non atoparon que se producisen beneficios similares,^[50] polo que se require unha maior investigación deste asunto.

Enfermidade renal e diálise

Como os riles producen carnitina, as enfermidades renais poden orixinar unha deficiencia de carnitina no corpo. Así, a carnitina pode prescribirse para persoas con enfermidades renais.^[51]

Efectos na fertilidade masculina

O uso da carnitina mostrou ser prometedor en ensaios controlados en casos seleccionados de infertilidade masculina ao mellorar a calidade do seme.^[52] A suplementación con L-carnitina tamén mostrou ser beneficiosa no tratamento do varicocele, unha das principais causas de infertilidade masculina.^[53]

Suplemento para a perda de peso

"Aínda que a L-carnitina foi comercializada como un suplemento dietético para a perda de peso, non hai evidencias científicas que mostren que facilita a perda de peso; porén, algúns estudos mostran que a carnitina oral reduce a masa graxa, incrementa a masa muscular, e reduce a fatiga. Todos estes efectos poden contribuír indirectamente á perda de peso."^[54] Ademais, as investigacións feitas no século XX que non encontraron que o contido de carnitina muscular podía ser incrementado pola suplementación na dieta, puideron obter este resultado en parte porque utilizaron períodos de suplementación de duración inadecuada.^[55] En 2011, as investigacións que usaron suplementación na dieta de L-carnitina L-tartarato durante seis meses nun estudo ben controlado demostraron non só un incremento da carnitina muscular en suxeitos sen deficiencias de carnitina, senón tamén un impacto no metabolismo e rendemento muscular; porén, neste estudo non se tomaron medidas de oxidación de lípidos, polo que se necesitarán máis estudos.^[56]

A suplementación regular de L-carnitina, contribúe ao metabolismo enerxético e mellora a función dos neurotransmisores no cerebro nos pacientes anciáns.^[57]

Antídoto no envelenamento por ácido valpórico

No tratamento da toxicidade por valporato "a suplementación con L-carnitina ...pénsase que produce beneficios, especialmente en pacientes con hiperamonemia, encefalopatía, e hepatotoxicidade."^[58] Porén, serán precisos máis ensaios, xa que o beneficio obtido é en gran medida teórico, e non se pode considerar probado no actual estado das investigacións.

Mellora dos síntomas da asma moderada

Os niveis de L-carnitina son menores do normal en nenos con asma persistente moderada. Os nenos asmáticos que recibiron suplementación de L-carnitina durante seis meses mostraron unha mellora estatisticamente significativa na súa proba de control da asma e nas súas probas da función pulmonar.

Mellora da fatiga orixinada pola quimioterapia do cancro con ifosfamida

As altas doses do axente quimioterápico ifosfamida, debido á súa potencial nefrotoxicidade, poden causar perda urinaria de carnitina. Un estudo suxire que como é esencial para a produción de enerxía nas mitocondrias, a L-carnitina pode ter un papel na redución da fatiga asociada aos tratamentos anticancerosos con ifosfamida.^[59]

Tratamento de síntomas do hipertiroidismo

A L-carnitina é un antagonista periférico da acción das hormonas tiroides. Inhibe a entrada de triiodotironina e tiroxina no núcleo da célula. Por medio de ensaios aleatorios, Benvenga et al. atoparon que de 2 a 4 g de L-carnitina oral diarios podían reverter os síntomas do hipertiroidismo mesmo nos casos máis serios de hipertiroidismo (tormenta tiroide). Suxiren que como o hipertiroidismo fai diminuír os depósitos de carnitina nos tecidos, hai unha razón para usar L-carnitina polo menos en certos casos clínicos. Ao mesmo tempo, o feito de que a carnitina non poida impedir as recaídas do hipertiroidismo apoia ademais o concepto de que a acción da carnitina ten lugar na periferia e non na glándula tiroide.^[60]

Fontes

Alimentos

As maiores concentracións de carnitina encóntranse na carne vermella e nos produtos lácteos. Outras fontes naturais de carnitina inclúen noces e sementes, hortalizas, froitas, e cereais.

Produto	Cantidade	Carnitina
Bisté de vacún	100 g	95 mg
Carne picada de vacún	100 g	94 mg
Porco	100 g	27.7 mg
Touciño entrefebrado	100 g	23.3 mg
Tempeh (feito de soia)	100 g	19.5 mg
Bacallau	100 g	5.6 mg
Peituga de polo	100 g	3.9 mg
Queixo americano	100 g	3.7 mg
Xeados	100 ml	3.7 mg
Leite enteiro	100 ml	3.3 mg
Aguacate	unha metade	2 mg[61]
Requeixo	100 g	1.1 mg
Pan de trigo completo	100 g	0.36 mg
Espárrago	100 g	0.195 mg
Pan branco	100 g	0.147 mg
Macarróns	100 g	0.126 mg
Manteiga de cacahuete	100 g	0.083 mg
Arroz cocido	100 g	0.0449 mg
Ovos	100 g	0.0121 mg
Zume de laranxa	100 ml	0.0019 mg

En xeral, inxírense diariamente de 20 a 200 mg nas dietas omnívoras, e nas dietas vexetarianas ou veganas a inxestión pode ser de 1 mg/día.^[61]

Outras fontes

Outras fontes poden encontrarse en preparados vitamínicos á venda, bebidas enerxéticas e outros produtos.