Defensina

As defensinas son pequenas proteínas catiónicas ricas en cisteína que se encontran en vertebrados e invertebrados, e tamén en plantas,^[1][2] que funcionan como péptidos de defensa do hóspede. Son activos contra bacterias, fungos e moitos virus con e sen envoltura. Constan de entre 18 e 45 aminoácidos entre os que se inclúen de seis (nos vertebrados) a oito residuos de cisteína conservados. A función destes péptidos nas células do sistema inmunitario é axudar a matar as bacterias fagocitadas, por exemplo nos granulocitos neutrófilos e en case todas as células epiteliais. A maioría das defensinas funcionan uníndose á membrana plasmática microbiana, e, unha vez incrustadas nela, orixinan defectos na membrana similares a poros que permiten o fluxo de ións esenciais e nutrientes, o que acaba matando o microorganismo.

Estruturas monoméras e dímeras da defensina-beta humana HBD-2.

Variedades

Os xenes subxacentes responsables da produción de defensinas son moi polimórficos. Porén, algúns aspectos están conservados; así, as marcas distintivas dunha β-defensina son o seu pequeno tamaño, alta densidade de carga catiónica, e un motivo de seis residuos de cisteína. En xeral, están codificadas por xenes con dous exóns, nos que o primeiro exón codifica unha secuencia líder hidrofóbica e o segundo o péptido que contén o motivo de cisteínas. Todas as defensinas teñen pontes disulfuro. Pero o papel destas cisteínas moi conservadas non é coñecido. Moitos informes revelan que as pontes disulfuro non son necesarias para a actividade antimicrobiana das defensinas de artrópodos. ^[3] De xeito similar, as defensinas de mamíferos tampouco requiren pontes disulfuro para mostrar actividade antimicrobinana. Arquivado 13 de abril de 2020 en Wayback Machine.^[4] Suxeriuse que as pontes disulfuro son esenciais para actividades relacionadas coa inmunidade innata nos mamíferos.

As defensinas de insectos aparecen en varias especies e na súa estrutura tridimensional algunhas son moi similares a proteínas das toxinas de escorpións. Do veleno da glándula dunha especie de escorpíón Buthus chinesa obtívose ADN complementario que codificaba un péptido que lembraba a un péptido de tipo defensina de insecto. O precursor do péptido ten unha organización similar en varios aspectos á das defensinas de insectos, como por exemplo son comúns as posicións de varias cisteínas e unha glicina conservada, o que suxire que estes péptidos compartirían un motivo estabilizado por cisteínas. As análises filoxenéticas suxiren que hai semellanzas máis estreitas entre o péptido de escorpión descuberto recentemente e defensinas de insectos antigas na hemolinfa do escorpión, que coas toxinas dos velenos de escorpión.^[5] Posteriores investigacións confirmaron as relacións entre as toxinas de canles de potasio e defensinas de insectos na súa estrutura tridimensional conservada e a súa alteración das funcións da membrana dos microbios invasores. A deleción experimental dun pequeno bucle dunha molécula de defensina do veleno parasitoide de himenópteros que comparte atributos coa toxina do escorpión, eliminou os impedimentos estéricos das interaccións entre péptidos e canles. O péptido resultante era unha neurotoxina que inhibía selectivamente as canles de potasio, uníndose ás canles da mesma maneira que as toxinas de escorpións. Os resultados son unha proba estrutural e funcional sobre a base sobre a que evolucionaron estas toxinas.^[6]

Tipo	Símbolo do xene	Nome do xene	Nome da proteína	Descrición
α-defensinas	DEFA1	Defensina, alfa 1	Defensina de neutrófilo 1	Expresada principalmente en neutrófilos e tamén en células NK e certos conxuntos de linfocitos T. A DEFA5 e a DEFA6 exprésanse nas células de Paneth do intestino delgado, onde poden regular e manter o equilibrio microbiano no lume intestinal.
	DEFA1B	Defensina, alfa 1B	Defensina, alfa 1
	DEFA3	Defensina, alfa 3, específica de neutrófilo	Defensina de neutrófilo 3
	DEFA4	Defensina, alfa 4, corticostatina	Defensina de neutrófilo 4
	DEFA5	Defensina, alfa 5, específica das células de Paneth	Defensina-5
	DEFA6	Defensina, alfa 6, específica das células de Paneth	Defensina-6
β-defensinas	DEFB1	Defensina, beta 1	Beta-defensina 1	Son as de máis ampla distribución, segregadas polos leucocitos e células epiteliais de moitos tipos. Por exemplo, poden encontrarse na lingua, pel, córnea, glándulas salivares, riles, esófago, e tracto respiratorio. Suxeriuse (pero é discutido) que algunhas das patoloxías da fibrose quística se orixinan pola inhibición da actividade das β-defensinas nas superficies epiteliais dos pulmóns e traquea debido ao seu contido en sal máis alto.
	DEFB2	Defensina, beta 2	Beta-defensina 2
	DEFB103A	Defensina, beta 103B	Beta-defensina 103
	...	...	...
	DEFB107B	Defensina, beta 107A	Beta-defensina 107
	DEFB110	Defensina, beta 110	Beta-defensina 110
	...	...	...
	DEFB136	Defensina, beta 136	Beta-defensina 136
θ-defensinas	DEFT1P	Defensina, teta 1 pseudoxene	Non expresada en humanos	Son raras, e ata agora só se atoparon en leucocitos de macaco rhesus[7] e no papión, Papio anubis, sendo vestixiais nos humanos e outros primates.[8][9]

Función

En marsupiais inmaturos, debido a que ao naceren o seu sistema inmunitario está aínda subdesenvolvido, as defensinas xogan un papel principal na defensa contra os patóxenos. Prodúcense no leite da nai e polo propio marsupial novo.

O xenoma humano contén xenes de teta-defensinas, pero teñen un codón de parada prematuro, o que impide a súa expresión. Creouse unha teta-defensina humana artificial^[10] chamada retrocyclin, "fixando" o pseudoxene, e comprobouse que era efectiva contra o virus da inmunodeficiencia humana^[11] e outros virus, como o virus herpes simplex e o da gripe A. Actúa principalmente impedindo que estes virus entren nas súas células diana.

Tamén é interesante o efecto das alfa-defensinas sobre a exotoxina producida polo Bacillus anthracis. Chun Kim et al. mostraron como este bacilo, que produce a proteína metaloprotease Factor Letal (LF) dirixida á MAPKK, é vulnerable á proteína-1 de neutrófilos humana (HNP-1). A HNP-1 comportábase como un inhibidor reversible non competitivo do Factor Letal.^[12]

Proteínas similares ás defensinas son tamén compoñentes do veleno do ornitorrinco macho.

Antibióticos que imitan a defensinas

Estanse a desenvolver moléculas similares a defensinas (por exemplo PMX-30063) para usalas como antibióticos.^[13]

Patoloxía

O nivel dos péptidos alfa-defensina está aumentado en condicións de inflamación crónica.

As alfa-defensinas están incrementadas en varios cancros, incluíndo o cancro colorrectal.^[14]

Un desequilibrio de defensinas na pel pode contribuír ao acne.^[15]

Unha redución de defensinas no íleo pode predispoñer á enfermidade de Crohn.^[16][17]

Nun pequeno estudo realizado, detectouse un incremento significativo dos niveis de alfa-defensinas en lisados de células T de pacientes de esquizofrenia; en parellas de xemelgos discordantes (afectados e non afectados), os xemelgos non afectados tamén presentaban un incremento, aínda que non tan alto coma o dos seus irmáns enfermos. Os autores suxeriron que os niveis de alfa-defensinas poderían ser un marcador útil para o risco de esquizofrenia.^[18]

As defensinas atópanse na pel humana durante condicións inflamatorias como a psoríase^[19] e tamén durante a curación de feridas.