מחריפה המתיחות בין דוד בן-גוריון לראש הממשלה, לוי אשכול. ברקע למתיחות, סירובו של בן-גוריון לקבל את מסקנות ועדת השבעה לחקר העסק הביש, ותביעתו (שנדחתה על ידי אשכול) להקים ועדת חקירה המורכבת משופטי בית המשפט העליון. בנוסף, מהלכיו של אשכול לצרף את אחדות העבודה - פועלי ציון ל"מערך", מעוררים חששות לאובדן כוח במפא"י. על רקע זה מתפטר משה דיין (איש שלומו של בן-גוריון, ב-3 בנובמבר) מתפקידו כשר החקלאות. העימות בין בן-גוריון לאשכול מוביל להתפטרות אשכול מראשות הממשלה, אשר מעמידה את השאלה במרכז מפא"י, המביע תמיכה באשכול. תוך שבוע מהתפטרותו, ב-22 בדצמבר, מציג אשכול את ממשלתו השנייה (השתים עשרה במנין הממשלות) בפני הכנסת.
13 בנובמבר – בתגובה לירי של צבא סוריה לעבר סיורי צה"ל הפציצו עשרות מטוסים של חיל האוויר עמדות ומוצבים סוריים ברמת הגולן. לאחר התקיפה נשמר השקט בגבול סוריה למשך מספר חודשים
ממשלת אשכול מחזקת את מעמדה של ישראל בזירה הבינלאומית: לראשונה מבקר ראש ממשלה ישראלי בארצות הברית בביקור רשמי. בנוסף, במרץ מחליטה הכנסת לכונן יחסים רשמיים עם גרמניה המערבית, חרף לחצים של מדינות ערב על גרמניה; וחרף מחאות של גורמים ישראליים הרואים בכינון היחסים, קשרי סחר, תרבות, תיירות ושיתופי פעולה שונים פעולה מוקדמת מדי, כ-20 שנה לאחר נפילת גרמניה הנאצית. האפיפיור פאולוס השישי בא לביקור רשמי ראשון מסוגו בישראל (5 בינואר) - וחשיבות ביקור זה כרוכה בהיותו המנהיג של מאות מיליוני קתולים בכל רחבי העולם.
המוסד מתחיל להעניק סיוע חשאי, במסגרת "מבצע רוטב", למורדים בתימן נגד הקע"מ; ולהיעזר בשירותיה של המחתרת היהודית במרוקו להעלאת יהודים ממדינה זו.