Meldonium

Meldonium (łac. meldonium) – organiczny związek chemiczny z grupy betain, lek stosowany w leczeniu niedokrwienia oraz rekonwalescencji po epizodach niedokrwiennych. Wykorzystywany jako środek podnoszący wydolność w sporcie wyczynowym. Ma budowę zbliżoną do karnityny i po wprowadzeniu do organizmu obniża jej stężenie wewnątrzkomórkowe. Od 1 stycznia 2016 roku zakazany przez Światową Agencję Antydopingową (WADA).

Meldonium

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 3-(1,1,1-trimetylohydrazyn-1-ium-2-ylo)propanian Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. meldonium
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C6H14N2O2
Masa molowa	146,19 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	86426-17-7
PubChem	123868
DrugBank	DB13723
SMILES C[N+](C)(C)NCCC(=O)[O-]
InChI InChI=1S/C6H14N2O2/c1-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H,4-5H2,1-3H3 InChIKey PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2016-04-01] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki dihydrat meldonium Uwaga Zwroty H H315, H319, H335 Zwroty P P261, P305+P351+P338
Klasyfikacja medyczna
ATC	C01EB22
Stosowanie w ciąży	kategoria C[1][2]
Farmakokinetyka Biodostępność 78%[1] Okres półtrwania 3,5–4,0 h[1] Wiązanie z białkami osocza i tkanek 78%[1] Metabolizm wątrobowy[1][2] Wydalanie 50% z moczem, 30% z kałem[1][2]
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustna, dożylna Objętość dystrybucji 88,7 l[1]

Historia

Meldonium zostało opracowane jako weterynaryjny środek wspomagający wzrost zwierząt w końcu lat 70. XX w. w Łotewskim Instytucie Syntezy Organicznej (łot. Latvijas Organiskās sintēzes institūts) przez Ivarsa Kalviņša^[3][4]. W 2005 roku w przeprowadzonym na terenie Łotwy i Litwy badaniu klinicznym IV fazy stwierdzono większą skuteczność leczenia skojarzonego lizynoprylem z meldonium, niż monoterapii lizynoprylem^[5]. W opublikowanych w roku 2010 wynikach badania klinicznego prowadzonego na terenie Łotwy, Litwy, Ukrainy oraz Rosji wykazano skuteczność meldonium w leczeniu stabilnej dusznicy bolesnej^[6]. W 2013 roku opublikowano wyniki badania klinicznego prowadzonego w Chinach, które wykazało, że meldonium jest tak samo skuteczne jak cynepazyd w leczeniu ostrego udaru mózgu^[7].

Mechanizm działania

Meldonium wywiera efekt leczniczy poprzez modyfikację metabolizmu L-karnityny, która odgrywa ważną rolę w metabolizmie wyższych kwasów tłuszczowych^[8] oraz regulacji wewnątrzkomórkowych procesów energetycznych^[4]. Przenosi cząsteczki kwasów tłuszczowych połączone z koenzymem A z cytoplazmy do macierzy mitochondrialnej poprzez czółenko karnitynowe^[8].

Zapotrzebowanie ludzkiego organizmu na karnitynę w wieku dorosłym jest pokrywane w 25% w wyniku endogennej syntezy w wątrobie, nerkach i mózgu, a 75% pochodzi z przyjmowanych pokarmów takich jak mięso czerwone oraz mleko. Proces biosyntezy karnityny przebiega w wielu etapach. W pierwszym etapie do grupy ε-aminowej lizyny przyłączane są trzy grupy metylowe z S-adenozylometioniny. W drugim etapie ε-N-trimetylolizyna jest rozkładana do glicyny i aldehydu γ-N-trimetyloaminomasłowego. W ostatnim etapie aldehyd ten jest utleniany w obecności hydrolazy γ-butyrobetainy do odpowiedniego kwasu karboksylowego, a atom węgla w pozycji β ulega hydroksylacji^[9][8]. Karnityna jest aktywnie transportowana do wnętrza komórek^[9].

W warunkach tlenowych karnityna poprawia funkcję mięśnia sercowego poprzez zwiększenie β-oksydacji kwasów tłuszczowych, zapewniając 80% produkcji ATP. W warunkach niedoboru tlenu, w wyniku tego procesu w komórkach mięśnia sercowego mogą się gromadzić cytotoksyczne metabolity pośrednie. Zmniejszone wewnątrzkomórkowe stężenie karnityny powoduje zmniejszenie metabolizmu kwasów tłuszczowych, co powoduje zwiększenie glikolizy podczas niedokrwienia, a co za tym idzie wywołuje efekt cytoprotekcyjny oraz zwiększa efektywność syntezy ATP, ponieważ utlenianie węglowodanów zużywa mniejszą liczbę cząsteczek tlenu na wyprodukowanie jednej cząsteczki ATP niż β-oksydacja kwasów tłuszczowych^[4].

Meldonium, które jest analogiem karnityny, hamuje hydrolazę γ-butyrobetainy (która katalizuje ostatni etap endogennej syntezy karnityny), hamuje również transport karnityny przez błonę komórek wątrobowych oraz nerkowych oraz zmniejsza aktywność palmitoilotransferazy karnitynowej I (CPT I) w czółenku karnitynowym zlokalizowanym w zewnętrznej błonie mitochondrialnej^[4][8].

Zastosowanie

• choroby układu krążenia – choroba niedokrwienna serca, przewlekła niewydolność krążenia (NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona zdolność do pracy zawodowej, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• rekonwalescencja po incydentach sercowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu^[1][2];

W 2015 roku meldonium nie było dopuszczone do obrotu w Polsce^[10].

Działania niepożądane

Meldonium może powodować następujące działania niepożądane^[1][2]:

• eozynofilia,
• reakcja alergiczna,
• pobudzenie psychoruchowe,
• duszność,
• osłabienie,
• hipotensja,
• tachykardia,
• dyspepsja,
• ból głowy.

Doping

W październiku 2014 roku amerykańska agencja antydopingowa zidentyfikowała meldonium jako substancję potencjalnie podnoszącą wydolność^[11]. Po okresie obserwacji Światowa Agencja Antydopingowa (WADA) wpisała 1 stycznia 2016 roku^[12] meldonium na listę substancji zakazanych w grupie modulatorów metabolizmu^[13]. Od 1 stycznia do 23 marca 2016 roku ujawniono 123 przypadki stosowania meldonium przez sportowców^[12], w tym 102 rosyjskie^[14].

Do wiadomości opinii publicznej została podana tylko część nazwisk sportowców, u których w 2016 roku wykryto ten środek^[14]:

• Abeba Aregawi^[12] (reprezentująca Szwecję etiopska biegaczka, złota medalistka Mistrzostw Świata w Lekkoatletyce 2013)
• Jekatierina Bobrowa^[15] (rosyjska łyżwiarka figurowa, brązowa medalistka Mistrzostw Świata w Łyżwiarstwie Figurowym 2013)
• Aleksiej Bugajczuk^[16] (rosyjski piłkarz wodny, uczestnik Mistrzostw Świata w Pływaniu 2015)
• Anastasija Czułkowa^[17] (rosyjska kolarka torowa, złota medalistka Mistrzostw Świata w Kolarstwie Torowym 2012)
• Semion Elistratov^[18] (rosyjski łyżwiarz szybki, złoty medalista Zimowych Igrzysk Olimpijskich 2014)
• Gulszat Fazlietdinowa^[17] (rosyjska biegaczka długodystansowa)
• Magomiedmurad Gadżyjew^[19] (polski zapaśnik pochodzenia rosyjskiego, medalista mistrzostw Europy, igrzysk europejskich i mistrzostw świata juniorów)
• Pawieł Jakuszewskij^[17] (rosyjski kolarz torowy, brązowy medalista Mistrzostw Europy w Kolarstwie Torowym 2013)
• Julija Jefimowa^[12] (rosyjska pływaczka, brązowa medalistka Letnich Igrzysk Olimpijskich 2012, wielokrotna mistrzyni świata i Europy)
• Nadieżda Kotlarowa^[17] (rosyjska sprinterka, srebrna medalistka Halowych Mistrzostw Europy w Lekkoatletyce 2013)
• Pawieł Kuliżnikow^[15] (rosyjski łyżwiarz szybki, wielokrotny medalista mistrzostw świata i trzykrotny zdobywca Pucharu Świata)
• Aleksiej Łowczew^[15] (rosyjski sztangista, złoty medalista Mistrzostw Świata w Podnoszeniu Ciężarów 2015)
• Aleksander Markin^[15] (rosyjski siatkarz, brązowy medalista Igrzysk Europejskich 2015)
• Andriej Minżulin^[17] (rosyjski biegacz długodystansowy)
• Dawit Modzmanaszwili^[20] (gruziński zapaśnik, srebrny medalista Letnich Igrzysk Olimpijskich 2012)
• Endeshaw Negesse^[12] (etiopski maratończyk, zwycięzca maratonów we Florencji w 2012 i w Tokio w 2015)
• Gabrieła Petrowa^[21] (bułgarska lekkoatletka, srebrna medalistka Halowych Mistrzostw Europy w Lekkoatletyce 2015)
• Aleksandr Powietkin^[22] (rosyjski bokser, złoty medalista Letnich Igrzysk Olimpijskich 2004)
• Marija Szarapowa^[12] (rosyjska tenisistka, wielokrotna liderka rankingu WTA Tour)
• Eduard Worganow^[18] (rosyjski kolarz szosowy, zawodnik profesjonalnej grupy Team Katusha)
• Olga Wowk^[16] (rosyjska biegaczka)