Лучшие вопросы
Таймлайн
Чат
Перспективы

Спинальная мышечная атрофия

Поражение спинного мозга, приводящее к атрофии многих мышц Из Википедии, свободной энциклопедии

Спинальная мышечная атрофия
Remove ads

Спина́льная мы́шечная атрофи́я (СМА; англ. spinal muscular atrophy, SMA) — разнородная группа наследственных заболеваний, протекающих с поражением / потерей двигательных нейронов передних рогов спинного мозга.

Краткие факты Спинальная мышечная атрофия, МКБ-10 ...

В большинстве случаев СМА вызвана мутациями в генах SMN1 и SMN2, кодирующих белок SMN, участвующий в синтезе сплайсосомы, и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования[2][3]. Реже встречаются варианты СМА, которые вызваны мутациями других генов; некоторые из этих вариантов имеют аутосомно-доминантный или X-сцепленный тип наследования.

Для спинальных (их причина находится в спинном мозге) мышечных атрофий характерно нарушение работы поперечнополосатой мускулатуры ног, а также головы и шеи. У больных отмечаются нарушения произвольных движений — ползания младенцев, ходьбы, удержания головы, глотания. Мышцы рук обычно не страдают. Для спинальных амиотрофий характерно сохранение чувствительности, а также отсутствие задержки психического развития.

Remove ads

Общая информация

  • СМА — одно из самых частых наследственных заболеваний среди вызывающих детскую смертность.
  • Спинальные мышечные атрофии детского возраста наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
  • В большинстве случаев СМА вызвана мутациями в гене SMN1, расположенном на 5-й хромосоме, q11.2 — 13.3. Этот вид СМА делится на 4 типа[3][4].
  • В среднем один из 6000—10000 детей рождается со СМА, в разных странах частота сильно различается[5].
  • 50 % детей с СМА не доживают до двух лет (это дети преимущественно с 1-й формой заболевания).
  • SMA может проявиться в любом возрасте, «мягкие» формы проявляются в среднем и пожилом возрасте.
  • В среднем каждый 50-й человек имеет рецессивный ген, способный вызывать СМА[5].
  • В соответствии с менделевским расщеплением ребёнок двух гетерозиготных носителей поражается СМА с вероятностью 25 %. В этом случае у каждого из родителей испорчена одна из двух копий гена, но вторая (нормальная) копия достаточна для нормального функционирования организма. Две дефектных копии гена приводят к генному нарушению, так как не обеспечивается синтез необходимого белка.
  • В ходе медико-генетического обследования нескольких российских и среднеазиатских популяций (1,8 млн человек) выявлено 33 больных спинальной мышечной атрофией (СМА): 29 с детской проксимальной СМА (СМА I—III) и 4 c редкими формами. Выявлено «перекрывание» проявлений разных типов СМА I—III (I—II и II—III) у части больных, внутрисемейные различия типов в 3 из 6 семейных случаев, клинико-генетический полиморфизм редких форм СМА. (Г. Е. Руденская, Р. А. Мамедова).
Remove ads

История и патогенез

Спинальная мышечная атрофия у детей впервые была описана в 1891 году Гвидо Верднигом (G. Werdnig). Он представил описание патоморфологических изменений различных групп мышц, периферических нервов и спинного мозга, отметив симметричную атрофию клеток передних рогов спинного мозга и передних корешков. В 1892 г. Иоганн Хофман[нем.] обосновал нозологическую самостоятельность заболевания. В дальнейшем Вердниг и Хофман (1893) доказали, что заболевание сопровождается дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга. В 1956 г. Э. Кугельберг и Л. Веландер[англ.] выделили новую нозологическую форму спинальной мышечной атрофии, которая характеризуется более поздним началом и относительно доброкачественным течением по сравнению с описанной Верднигом и Хофманом.

СМА обычно вызвана мутацией в гене SMN1, который в норме производит белок SMN. Из-за мутации гена у людей с СМА производится меньшее количество белка SMN, что приводит к потере моторных нейронов.

Remove ads

Классификация типов СМА

Суммиров вкратце
Перспектива

Выделяют четыре формы проксимальной спинальной амиотрофии на основе возраста начала, тяжести течения и продолжительности жизни[6].

Подробнее Тип, Эпоним ...

Лечение

Суммиров вкратце
Перспектива

Радикального лечения не существует.

Так как спинальная мышечная атрофия — нарушение, которое проявляется в синапсах мотонейронов, состояние может быть улучшено за счёт увеличения уровня белка SMN. Цель современных исследований — поиск препаратов, увеличивающих уровни SMN. Основные результаты получены[источник не указан 3963 дня] пока в исследовательских группах США, Германии, Италии.

Предложено несколько препаратов (вальпроевая кислота, бутират натрия и др.), проводятся их клинические исследования в группах добровольцев. Сведений о результативном применении стволовых клеток пока нет.

Больные СМА нуждаются в специальном диетическом питании, поддерживающей терапии и многих других попечительских действиях, иначе отмечается усиление отрицательной динамики.

В декабре 2016 в США был одобрен первый специализированный препарат для лечения СМА любого типа — «Спинраза» (Spinraza, нусинерсен). Нусинерсен (nusinersen), разработанный «Байоджен» (Biogen) и «Айонис фармасьютикал» (Ionis Pharmaceuticals), представляет собой антисмысловой олигонуклеотид для альтернативного сплайсинга пре-мРНК гена SMN2, который почти идентичен SMN1, и потому синтез полноразмерного белка SMN усиливается. «Спинраза» вводится интратекально, то есть в спинномозговой канал[8][9].

В мае 2019 года FDA США одобрило «Золгенсма» (Zolgensma, онасемноген абепарвовек)[10] — генную терапию спинальной мышечной атрофии с биаллельной мутацией гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) у детей в возрасте младше двух лет. Препарат подходит как симптоматическим пациентам, так и предсимптоматическим, выявляемым генетическим тестированием. Регуляторное разрешение выдано «Авексис» (AveXis), которую «Новартис» (Novartis) купила за 8,7 млрд долларов. Онасемноген абепарвовек (onasemnogene abeparvovec, AVXS-101) представляет собой генотерапевтическое лечение на основе вектора AAV9, после единственной дозы обеспечивающее замену отсутствующего или дефектного гена SMN1 на его функциональную копию без изменения ДНК ребёнка[11]. Итогом становится нормальная выработка белка SMN — и соответствующее прекращение прогрессирования спинальной мышечной атрофии. Во всяком случае однократное введение препарата Золгенсма демонстрирует[12], что пациенты начинают не только избавляться от зависимости в ИВЛ, но и демонстрировать существенное улучшение моторных навыков (способность сидеть, вставать, ходить), в ряде случаев полностью отвечающих нормальному возрастному развитию[13]. Препарат считается наиболее дорогим лекарством со стоимостью курса (1 укол) более $2 млн[14]. По некоторым оценкам, возможно порядка тысячи применений препарата до 2025 или 2027 года[15][16].

«Рош» (Roche) продолжает разработку рисдиплама, который, работая по аналогии с нусинерсеном, характеризуется существенным преимуществом, поскольку сделан в пероральной рецептуре[17].

Remove ads

Профилактика

Возможна только пассивная профилактика — консультирование родителей с риском СМА о возможных последствиях и пренатальная ДНК-диагностика во время беременности[6] через биопсию ворсин хориона для принятия решения о рождении или прерывании беременности. Профилактика рождения больных детей возможна с помощью преконцепционного генетического тестирования с целью выявления носителей генетической мутации и преимплантационного генетического тестирования в цикле ЭКО для отбора эмбриона без мутаций, связанных со СМА.

Remove ads

СМА в России

Суммиров вкратце
Перспектива

Государственный регистр пациентов с диагнозом СМА не ведется. С 2016 года пациентов подсчитывает фонд «Семьи СМА». За это время удалось собрать информацию о 989 пациентах и 250—300 погибших. Теоретически (исходя из общемировой статистики заболеваемости) больных может быть около 2–3 тыс., считают в фонде[18].

По подсчетам фонда «Семьи СМА», в 2020 году лечением в России обеспечены лишь 129 больных.

В 2020 году единственным зарегистрированным в стране препаратом, показанным для терапии СМА является «Спинраза». Препарат «Спинраза» («Нусинерсен») в России был зарегистрирован в августе 2019 года. Его закупку должны оплачивать региональные власти, однако из-за дороговизны препарата лечение получают не все пациенты. Большинство пациентов, получающих лечение, добились его через суд. В регионах пациенты часто получают отказ в предоставлении лечения. Официально региональные власти объясняют это тем, что заболевание отсутствует в программе ВЗН (высокозатратных нозологий), в перечне жизнеугрожающих орфанных заболеваний или других целевых программах.

В августе 2020 года Миндзрав РФ принял решение о включении препарата в государственный перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Это означает фиксацию предельной отпускной цены на лекарство. Эта мера сделает лечение более доступным[19].

18 марта 2020 года швейцарская компания Roche («Рош») подала заявку на регистрацию в России препарата рисдиплам (торговое наименование «Эврисди»). В январе компания объявила о запуске глобальной программы дорегистрационного доступа к препарату рисдиплам для пациентов со СМА первого типа. Россия стала первой страной, в которой компания «Рош» открыла возможность участия в программе дорегистрационного доступа к препарату больных со СМА второго типа[20].

В середине июля 2020 года компания «Новартис» подала досье на регистрацию препарата «Золгенсма» в Министерство здравоохранения РФ. Пока «Золгенсма» не зарегистрирован для клинического применения в России, его ввоз на территорию страны может осуществляться только по жизненным показаниям для конкретных пациентов в соответствии с требованиями, определёнными федеральным законом № 61-Ф3 (об обращении лекарственных средств). Для этого необходимо решение врачебных комиссий медучреждений, а также одобрение на ввоз со стороны Министерства здравоохранения РФ.

Осуществлять применение этого препарата в России могут на сегодняшний день два федеральных центра, которые получили полномочия после прохождения необходимого обучения, организованного производителем «Золгенсма» — компанией АveXis (группа компаний «Новартис»). Оба учреждения являются ведущими российскими медицинскими центрами мирового уровня и имеют богатый опыт работы в педиатрии, включая лечение редких наследственных заболеваний[21].

На 23 июля 2020 года укол «Золгенсма» получили 16 российских пациентов[22]. До 2021 года терапия «Золгенсмой» государством не финансировалась, все пациенты, прошедшие лечение, получали его за счет средств благотворительных фондов и отдельных меценатов. Известно, что на лечение детей с диагнозом СМА жертвовали средства бизнесмены Владимир Лисин[23], Владимир Гуриев[24], Алишер Усманов.[25]

23 июня 2020 года президент России Владимир Путин выступил с инициативой повышения ставки НДФЛ с 13 % до 15 % для граждан, получающих более 5 млн рублей в год. По предварительным оценкам, эта мера даст бюджету порядка 60 млрд рублей, которые направят на лечение детей с орфанными заболеваниями. Соответствующий законопроект был одобрен Госдумой в первом чтении 21 октября 2020 года. Новый механизм помощи детям с тяжелыми редкими заболеваниями заработал с 1 января 2021 года[26], когда президентом был учрежден благотворительный фонд помощи больным детям «Круг добра». К сентябрю 2021 года фонд одобрил финансирование лечения 9 пациентов со СМА «Золгенсмой» из федерального бюджета[27].

24 ноября 2020 года Правительство России включило препарат «Спинраза» в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Распоряжение вступило в силу 1 января 2021 года[28].

Летом 2022 года Центр развития перспективных технологий (оператор системы маркировки «Честный знак») сообщил, что «Золгенсма» официально введена в оборот лекарственных средств в России[29][30].

Remove ads

Другие формы спинальных мышечных атрофий

Суммиров вкратце
Перспектива

Кроме спинальных амиотрофий, обусловленных мутацией в генах SMN1 или SMN2 на длинном плече 5-й хромосомы (5q13.2), вызывающих поражение проксимальных мышц, существует множество схожих заболеваний, большинство из которых — с преимущественным поражением дистальных (то есть ближе к свободному концу конечности) мышц.

Наименование и синонимы OMIM Ген Локус Тип наследования Описание
X-сцепленная Спинальная амиотрофия 1-го типа (SMAX1), Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), Kennedy’s disease (KD)313200NR3C4Xq12Х-сцепленный, рецессивныйПозднее начало (в 40-60 лет), медленное прогрессирование, участие в процессе бульбарной группы черепных нервов, нисходящее распространение параличей
X-сцепленная Спинальная амиотрофия 2-го типа (SMAX2), Arthrogryposis multiplex congenita — X-linked type 1 (AMCX1)301830UBA1Xp11.23Х-сцепленный, рецессивныйВрождённая гипотония и арефлексия вследствие дегенерации и потери двигательных нейронов передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга. Часто сочетается с врождёнными контрактурами и/или переломами. Интеллектуальное развитие нормальное. Заболевание быстро прогрессирует, приводя к смерти пациентов до 3-месячного возраста.
X-сцепленная Спинальная амиотрофия 3-го типа (SMAX3), Distal spinal muscular atrophy — X-linked (DSMAX)300489ATP7AXq21.1Х-сцепленный, рецессивныйПоражены дистальные мышцы всех конечностей, почти всегда у мальчиков, медленно прогрессирующее.
Дистальная Спинальная амиотрофия (DSMA1), Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD1), Distal hereditary motor neuropathy type 6 (HMN6)604320IGHMBP211q13.3Аутосомно-рецессивныйПризнаки проявляются с самого рождения, реже во внутриутробном периоде. Заболевание характеризуется преимущественным поражением мышц верхних конечностей и развитием тяжёлых респираторных осложнений из-за прогрессирующей дегенерации мотонейронов передних рогов спинного мозга.
Дистальная Спинальная амиотрофия 2-го типа (DSMA2), Distal hereditary motor neuropathy — Jerash type (HMN-J)605726 ?9p21.1-p12Аутосомно-рецессивныйМедленно прогрессирующее, описано только в одной семье
Дистальная Спинальная амиотрофия 3-го типа (DSMA3), Distal hereditary motor neuropathy types 3 & 4 (HMN3, HMN4)607088 ?11q13.3Аутосомно-рецессивныйМедленно прогрессирующее
Дистальная Спинальная амиотрофия 4-го типа (DSMA4)611067PLEKHG51p36.31Аутосомно-рецессивныйМедленно прогрессирующее, описано только в одной семье
Дистальная Спинальная амиотрофия 5-го типа (DSMA5)614881DNAJB22q35Аутосомно-рецессивныйНачинается в молодом взрослом возрасте, медленно прогрессирующее.
Дистальная Спинальная амиотрофия VA-типа (DSMAVA), Distal hereditary motor neuropathy type 5A (HMN5A)600794GARS7p14.3Аутосомно-доминантныйПреобладает поражение верхних конечностей.
Дистальная Спинальная амиотрофия VB-типа (DSMAVB), Distal hereditary motor neuropathy type 5B (HMN5B)614751REEP12p11Аутосомно-доминантныйПреобладает поражение верхних конечностей.
Дистальная Спинальная амиотрофия с преимущественным поражением голеней, Distal hereditary motor neuropathy type 2D (HMN2D)615575FBXO385q32Аутосомно-доминантныйПроявляется в юношестве или у взрослых, медленно прогрессирует, поражает проксимальные и дистальные мышцы, сначала проявляется слабость в голенях, которая распространяется и на руки.
Дистальная спинальная амиотрофия с преимущественным поражением голосовых связок, Distal hereditary motor neuropathy type 7A (HMN7A), Harper-Young myopathy.158580SLC5A72q12.3Аутосомно-доминантныйПроявляется у взрослых параличом голосовых связок, очень редкое заболевание.
Аутосомно-доминантная Спинальная амиотрофия, Distal hereditary motor neuropathy type 2A (HMN2A)158590HSPB812q24.23Аутосомно-доминантныйПроявляется у взрослых. Аллельный вариант болезни Шарко-Мари-Тутса (CMT2L)
Аутосомно-доминантная ювенильная Спинальная амиотрофия, Distal hereditary motor neuropathy type 1 (HMN1)182960 ?7q34-q36Аутосомно-доминантныйПроявляется в юном возрасте
Врождённая дистальная Спинальная амиотрофия600175TRPV412q24.11Аутосомно-доминантныйПоражение двигательных нейронов спинного мозга, иннервирующих нижнюю часть тела. Проявляется непрогрессирующей мышечной атрофией, атрофией мышц бёдер, мышц-разгибателей стопы, слабостью в коленях. Формируются контрактуры в коленных суставах и деформируются стопы. У некоторых пациентов может наблюдаться паралич голосовых связок.
Лопаточно-малоберцовая Спинальная амиотрофия (SPSMA), Scapuloperoneal neurogenic amyotrophy181405TRPV412q24.11Аутосомно-доминантный или Х-сцепленный, доминантныйПоражает мышцы нижних конечностей. Очень редкое заболевание. Аллельный вариант врождённой дистальной спинальной амиотрофии.
Ювенильная сегментальная Спинальная амиотрофия (JSSMA)183020 ?18q21.3 ?Начинается в юности, прогрессирует 2-4 года, после чего стабилизируется, влияет в первую очередь на руки, очень редкое.
Спинальная амиотрофия Финкеля, Finkel-type proximal spinal muscular atrophy (SMA-FK)182980VAPB20q13.32Аутосомно-доминантныйСредний возраст манифестации заболевания 37 лет (известны случаи в возрасте до 12 лет). Симметричная мышечная слабость и истощение мышц. Медленная потеря мышечной силы и прогрессирующая проксимальная атрофия, которая начинается в ногах и со временем распространяется на руки. Также у больных наблюдаются генерализованные фасцикуляции, гипоактивность или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов.
Спинальная амиотрофия Джокела, Jokela-type spinal muscular atrophy (SMA-J)615048 ?22q11.2-q13.2Аутосомно-доминантныйПозднее начало, медленно прогрессирование, поражает проксимальные и дистальные мышцы у взрослых.
Спинальная амиотрофия с преимущественным поражением нижних конечностей 1, Spinal muscular atrophy with lower extremity predominance 1 (SMALED1)158600DYNC1H114q32Аутосомно-доминантныйПоражает проксимальные мышцы у младенцев.
Спинальная амиотрофия с преимущественным поражением нижних конечностей 2, Spinal muscular atrophy with lower extremity predominance 2 (SMALED2)615290BICD29q22.31Аутосомно-доминантныйВрождённое или с ранним началом, поражающее преимущественно нижние конечности, не прогрессирует, очень редкое.
Спинальная амиотрофия с прогрессирующей миоклонической эпилепсией, Spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy (SMA-PME), Jankovic-Rivera syndrome.159950ASAH18p22Аутосомно-рецессивныйМедленно прогрессирует, преимущественно поражает дистальные мышцы, сочетается с денервацией и миоклоническими приступами.
Спинальная амиотрофия с атрофия с врожденными переломами костей, Spinal muscular atrophy with congenital bone fractures (SMA-CBF)271225 ? ?Аутосомно-рецессивный?Тяжёлое истощение мышц (как при болезни Верднига-Гоффмана), сопровождается врожденными переломами костей.
Спинальная амиотрофия с понтоцеребеллярной гипоплазией, Spinal muscular atrophy with pontocerebellar hypoplasia (SMA-PCH), Pontocerebellar hypoplasia type 1A (PCH1A)607596VRK114q32Аутосомно-доминантныйОписано восемь типов понтоцеребеллярной гипоплазии. Частота заболеваний неизвестна. Все формы заболевания имеют общие признаки: аномальное развитие головного мозга, проблемы с двигательной активностью, задержку развития, умственную неполноценность, прогрессирующую микроцефалию и церебральные проявления различной степени. Заболевание проявляется с рождения, в ряде случаев первые признаки отмечаются уже внутриутробно. Пациенты, как правило, погибают в раннем детском возрасте.
Ювенильная асимметричная сегментальная Спинальная амиотрофия, Juvenile asymmetric segmental spinal muscular atrophy (JASSMA), Monomelic amyotrophy; Hirayama disease; Sobue disease602440 ? ? ?Болезнь мотонейронов, которая поражает молодых (15-25-летних) мужчин в Индии и Японии. Начинается с мышечной атрофии, которая стабилизируется в плато после 2-5 лет, симптоматика не меняется. Нет боли или потери чувствительности. В отличие от других более низких мотонейронных болезней, MMA, как полагают, не наследуется и редко проявляется фасцикуляциями.
Remove ads

Ссылки

Remove ads

См. также

Примечания

Литература

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads