Apertov sindrom

Apertov sindrom je oblik akrocefalosindaktilije, urođeni poremećaj karakteriziran malformacijama lobanja, lica, šaka i stopala. Klasifikovan je kao sindrom lukova, koji zahvata prvi branhijalni (ili farinksni) luk, prekursor maksile i mandibule. Poremećaji u razvoju grančica u razvoju fetusa stvaraju trajne i rasprostranjene efekte.

Apertov sindrom
Drugi nazivi	Akrocefalo-sindaktilija tip 1[1]
Šaka osobe sa Apertovim sindromom sa sindaktilijom
Specijalnost	Medicinska genetika

U 1906. Eugène Apert, francuski ljekar, opisao je devet osoba koje dijele slične atribute i karakteristike.^[2] Jezički, u terminu "akrocefalosindaktilija", acro je grčki za "vrh", koji se odnosi na "vrhnu" glavu koja je uobičajena u sindromu; cefalo, takođe iz grčkog, je kombinovani oblik što znači "glava"; sindaktilija se odnosi na sraslost prstiju na rukama i nogama.

U embriologiji, ruke i stopala imaju selektivne ćelije koje umiru u procesu koji se naziva selektivna ćelijska smrt ili apoptoza, uzrokujući razdvajanje prstiju. U slučaju akrocefalosindaktilije ne dolazi do selektivne ćelijske smrti i stapa se koža, a rijetko kost između prstiju na rukama i nogama.

Zahvaćene su i kosti glave, slično Crouzonovom i Pfeifferovom sindromu. Kraniosinostoza se javlja kada se lobanja fetusa i kosti lica prerano spoje in utero, ometajući normalan rast kostiju. Spajanje različitih šavova dovodi do različitih obrazaca rasta na lobanji. Primjeri uključuju oblike kao što su: trigonocefalija (fuzija metopsog šava), brahicefalija (bilateralna fuzija koronskog šava i lambdoidnog šava), dolihocefalija (fuzija sagitalnog šava), plagiocefalija (jednostrana fuzija koronskog i lambdoidnog šava) i oksicefalija ili turicefalija (fuzija koronskih i lambdoidnih šavova).

Nalazi o učestalosti sindroma u populaciji variraju,^[3] sa procjenama od samo 1/ 200.000 rođenja ^[4] i 1/160.000 datih kao prosjek u starijim studijama.^[5][6] Studija sprovedena 1997. godine Kalifornijskog programa za praćenje urođenih defekata otkrila je stopu incidencije od 1 na 80.645 od skoro 2,5 miliona živorođenih.^[7] Druga studija koju je 2002. godine izveo Kraniofacijalni centar, Bolnica za djecu Sjevernog Teksasa, otkrila je veću incidenciju od oko 1 na 65.000 živorođenih.^[3]

Znakovi i simptomi

Kraniosinostoza

Kranijalne malformacije su najočigledniji efekti akrocefalosindaktilije. Pojavljuje se kraniosinostoza, u kojoj se kranijalni šavovi zatvaraju prerano, iako dječiji mozak još uvijek raste i širi se. Brahicefalija je uobičajen obrazac rasta, gdje se koronski šav prerano zatvara, sprečavajući lobanju da se širi naprijed ili nazad i uzrokujući da mozak širi lobanju na strane i prema gore. Ovo rezultira još jednom uobičajenom karakteristikom, visokim, istaknutim čelom sa ravnim stražnjim dijelom lobanje. Zbog preranog zatvaranja koronskih šavova može doći do povećanja kranijalnog pritiska, što dovodi do mentalnog nedostatka. Ravno ili konkavno lice može se razviti kao rezultat nedovoljnog rasta srednjih kostiju lica, što dovodi do stanja poznatog kao pseudomandibulski prognatizam. Ostale karakteristike akrocefalosindaktilije mogu uključivati plitke koštane orbite i široko razmaknute oči. Nisko postavljene uši su također tipska karakteristika ovog sindroma.

Sindaktilija

Svi sindromi akrocefalosindaktilije pokazuju određeni nivo anomalija ekstremiteta, tako da ih je teško razlikovati. Međutim, tipske deformacije šaka kod pacijenata sa Apertovim sindromom razlikuju ga od ostalih sindroma.^[8] Šake kod pacijenata sa Apertovim sindromom uvijek pokazuju četiri zajedničke karakteristike:^[9]

1. kratak palac sa radijalnom devijacijom
2. kompleks sindaktilija kažiprsta, dugog i domalog prsta
3. simbrahifalangizam
4. jednostavna sindaktilija četvrtog međuprstnog prostora

Deformacija prostora između kažiprsta i palca može biti promjenjiva. Na osnovu ovog prvog takvog prostora, razlikuju se tri različita tipa deformacije šaka:

• Tip I: Naziva se i "lopatasta šaka". Najčešći i najmanje težak tip deformacije. Palac pokazuje radijalnu devijaciju i klinodaktiliju, ali je odvojen od kažiprsta. Kažiprst, dugi i domali prst spojeni su zajedno u distalnim interfalangnim zglobovima i formiraju ravan dlan. Tokom embrionalne faze, fuzija nema uticaja na uzdužni rast ovih prstiju, tako imaju normalnu dužinu. U četvrtom međuprostoru uvijek je jednostavna sindaktilija, bilo potpuna ili nepotpuna.
• Tip II: Naziva se i "kašikasta" ili "rukavičasta šaka". Ovo je ozbiljnija anomalija jer je palac spojen sa kažiprstom jednostavnom potpunom ili nepotpunom sindaktilijom. Samo distalna falanga palca nije spojena u koštani spoj sa kažiprstom i ima poseban nokat. Budući da je fuzija prstiju na nivou distalnih interfalangnih zglobova, formira se konkavni dlan. U većini slučajeva je potpuna sindaktilija četvrtog međuprostora.
• Tip III: Naziva se i ruka "kopitasta" ili šaka lika "pupoljka ruže". Ovo je najčešći, ali i najteži oblik deformacije šake u Apertovom sindromu. Postoji čvrsta koštana ili hrskavična fuzija svih prstiju sa jednim dugim, spojenim noktom. Palac je okrenut ka unutra i često je nemoguće razlikovati prste. Obično je pravilno snimanje šake vrlo teško, zbog preklapanja kostiju, ali sam fizički pregled nije dovoljan za mjerenje težine deformacije.

	Tip I (lopatasti)	Tip II (rukavičasti)	Tip III (ružin pupoljak)
Prvi međuprostor	Jednostavna sindaktilija	Jednostavna sindaktilija	Složena sindaktilija
Srednja tri prsta	Spajanje sa strane na stranu sa ravnim dlanom	Spajanje vrhova prstiju formirajući konkavni dlan	Čvrsto spajanje svih falangi sa jednim spojenim noktom
Četvrti međuprostor	Jednostavna i nepotpuna sindaktilija	Jednostavna i potpuna sindaktilija	Jednostavna i potpuna sindaktilija

Zubi

Zubi djeteta sa Apertovim sindromom

Uobičajene relevantne karakteristike akrocefalosindaktilije su visoko zakrivljeno nepce, pseudomandibulski prognatizam (pojavljuje se kao mandibulski prognatizam), usko nepce i zgužvanost zuba.

Ostali znakovi

Omfalokelu opisao je Herman T.E. kod dva pacijenta sa Apertovim sindromom (SAD, 2010) i Ercoli G. et al. (Argentina, 2014). Omfalokela je urođena mana kod koje se crijevo ili drugi trbušni organi nalaze izvan tijela djeteta zbog rupe u području pupka. Međutim, veza između omfalokele i Apertovog sindroma još nije potvrđena, pa su neophodna dodatna istraživanja.^[10][11]

Uzroci

Akrocefalosindaktilija može biti autosomno dominantni poremećaj. Muškarci i žene su podjednako pogođeni; međutim istraživanje tek treba da utvrdi tačan uzrok. Bez obzira na to, skoro svi slučajevi su sporadični, što označava nove mutacije ili ekološki uticaj na genom. Potomci roditelja s Apertovim sindromom imaju 50% šanse da naslijede ovo stanje. Godine 1995. A.O.M. Wilkie je objavio rad koji pokazuje dokaze da je akrocefalosindaktilija uzrokovana defektom na genu za receptoru faktora rasta fibroblasta 2 na hromosomu 10.^[12]

Apertov sindrom je autosomno dominantni poremećaj; otprilike dvije trećine slučajeva uzrokovano je mutacijom C → G na poziciji 755 u genu FGFR2, što u proteinu uzrokuje promjenu Ser → Trp.^[13] Ovo je muško-specifična žarišta mutacija: u studiji od 57 slučajeva, mutacija se uvijek događala na alelu porijeklom od oca.^[14] Na osnovu uočene prevalencije bolesti pri rođenju (1/70.000), očigledna stopa mutacijskih promjena C → G na ovom mjestu je oko 0,00005, što je 200 do 800 puta više od uobičajene stope za mutacije na CG dinukleotidima. Štaviše, incidencija naglo raste sa dobima oca. Goriely et al. (2003) analizirali su distribuciju alelnih mutacija u uzorcima spermatozoida muškaraca različite dobi i zaključili da je najjednostavnije objašnjenje za podatke da mutacija C > G daje ćeliji prednost u muškoj zametnoj liniji.^[13]

Još uvijek nije jasno zašto osobe s Apertovim sindromom imaju i kraniosinostozu i sindaktiliju. Bilo je jedno istraživanje koje sugerira da ima neke veze s ekspresijom tri izoforme FGFR2, gena sa tačkastim mutacijama koji uzrokuje sindrom kod 98% pacijenata.^[15] KGFR, receptor faktora rasta keratinocita, je izoforma aktivna u metafizama i interfalangnim zglobovima. FGFR1 je izoforma aktivna u dijafizama. FGFR2-Bek je aktivan u metafizi, kao iu dijafizi, ali i u interdigitalnom mezenhimu. Tačkasta mutacija povećava ligand-zavisnu aktivaciju FGFR2, a time i njegovih izoformi. To znači da FGFR2 gubi svoju specifičnost, uzrokujući vezivanje FGF-ova koji se normalno ne vezuju za receptor.^[16] Pošto FGF potiskuje apoptoze, održava se interdigitalni mezenhim. FGF također povećava replikaciju i diferencijaciju osteoblasta, čime dolazi do rane fuzije nekoliko šavova lobanje. Ovo može objasniti zašto se u Apertovom sindromu oba simptoma uvijek nalaze.

Dijagnoza

Dijagnoza se obično postavlja na osnovu prividnih fizičkih karakteristika i može joj pomoći rentgensko snimanje ili CT-pregled glave. Molekulso genetičko testiranje može potvrditi dijagnozu.^[17]

Tretmani

Kraniosinostoza

Operacija je potrebna kako bi se spriječilo zatvaranje koronskih šavova od oštećenja razvoja mozga. Konkretno, izvode se operacije za LeFort III ili monoblok distrakcijska osteogeneza srednjeg diela lica koje odvajaju sredinu, odnosno cijelo gornje lice, od ostatka lobanje, kako bi se repozicionirali u ispravnan položaj. Ove operacije izvode i plastični i oralni i maksilofacijalni (OMS) hirurzi, često u međusaradnji.

Sindaktilija

Ne postoji standardni tretman za malformacije šake u Apertobvom sindromu zbog razlika i težine kliničkih manifestacija kod različitih pacijenata. Stoga svakom pacijentu treba individualno pristupiti i liječiti, s ciljem postizanja odgovarajuće ravnoteže između funkcionalnosti ruku i estetike. Međutim, mogu se dati neke smjernice ovisno o težini deformacija. Općenito se u početku preporučuje oslobađanje prvog i četvrtog međudigitalnog prostora, čime se oslobađaju granični zraci.^[18] To omogućava djetetu da hvata stvari rukom, što je vrlo važna funkcija za njegov razvoj. Kasnije se moraju osloboditi drugi i treći interdigitalni prostor. Budući da u ovom sindromu postoje tri tipa šaka, svi sa svojim deformacijama, svima im je potreban drugačiji pristup u pogledu liječenja:^[19]

• Šaci tipa I obično je potrebno samo oslobađanje interdigitalnog prostora. Prvi međuprostor rijetko je potrebno oslobađati, ali je često potrebno njegovo produbljivanje. Biće potrebna korekcija klinodaktilije palca.
• Kod šaka tipa II preporučuje se na početku otpustiti prvi i peti zrak, a zatim se moraju osloboditi drugi i treći interdigitalni spojni prostor. Mora se korigirati i klinodaktilija palca. Možda će biti potrebno produženje falange palca, čime se povećava prvi međuprostor. I kod tipa I i kod tipa II, rekurentna sindaktilija drugog međuprostora će se pojaviti zbog pseudoepifize u bazi kažiprstnog metakarpusa. Ovo bi trebalo ispraviti kasnijim revizijama.
• Šake tipa III su najzahtjevnije za liječenje zbog svoje složenosti. Prije svega, savjetuje se da se oslobodi prvi i četvrti digitalni međuprostor, pretvarajući ga na taj način u šaku tipa I. Liječenje maceracija i infekcija noktiju također treba obaviti u početku. Za povećanje prvog međuprostora može se uraditi produženje palca. Predlaže se da u teškim slučajevima treba razmotriti amputaciju kažiprsta. Međutim, prije donošenja ove odluke važno je odmjeriti potencijalno poboljšanje koje se može postići u odnosu na moguće psihičke probleme djeteta kasnije zbog estetike ruke. Kasnije bi se trebao osloboditi drugi i/ili treći interdigitalni međuprostor. Sa odrastanjem djeteta, odnosno ruku, potrebne su sekundarne revizije za liječenje kontraktura i poboljšanje estetike.

Također pogledajte

• Crouzonov sindrom
• Pfeifferov sindrom
• Gubitak sluha s kraniofacijalnim sindromima
• Saethre-Chotzenov sindrom