FGFR2

Receptor 2 fibroblasttnog faktora rasta (FGFR2) znan i kao CD332 (klaster diferencijacije 332) je protein koji je kod ljudi kodiran genom FGFR2 sa hromosoma 10.^[5][6] FGFR2 je receptor za fibroblastni faktor rasta.

FGFR2
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1DJS, 1E0O, 1EV2, 1GJO, 1II4, 1IIL, 1NUN, 1OEC, 1WVZ, 2FDB, 2PSQ, 2PVF, 2PVY, 2PWL, 2PY3, 2PZ5, 2PZP, 2PZR, 2Q0B, 3B2T, 3CAF, 3CLY, 3CU1, 3DAR, 3EUU, 3OJ2, 3OJM, 3RI1, 4J95, 4J96, 4J97, 4J98, 4J99, 4J23, 4WV1
Identifikatori
Aliasi	FGFR2
Vanjski ID-jevi	OMIM: 176943 MGI: 95523 HomoloGene: 22566 GeneCards: FGFR2
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 10 (čovjek)[1] Bend 10q26.13 Početak 121,478,332 bp[1] Kraj 121,598,458 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 7 (miš)[2] Bend 7|7 F3 Početak 129,764,181 bp[2] Kraj 132,725,079 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • heparin binding • kinase activity • transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity • fibroblast growth factor binding • ATP binding • protein kinase activity • fibroblast growth factor-activated receptor activity • aktivnost sa transferazom • protein homodimerization activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • nucleotide binding • protein tyrosine kinase activity • 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity • phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity • vezivanje identičnih proteina • Receptorska tirozin-kinaza • transmembrane signaling receptor activity Ćelijska komponenta • citoplazma • membrana • extracellular region • jedro • cell surface • integral component of membrane • Golđijev aparat • intracellular membrane-bounded organelle • GO:0005578 Vanćelijski matriks • ćelijska membrana • nukleoplazma • cell cortex • integral component of plasma membrane • excitatory synapse • GO:0016023 citoplazmatska vezikula • receptor complex • collagen-containing extracellular matrix Biološki proces • fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in orbitofrontal cortex development • ureteric bud development • organ growth • limb bud formation • embryonic pattern specification • bud elongation involved in lung branching • positive regulation of canonical Wnt signaling pathway • membranous septum morphogenesis • fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in positive regulation of cell proliferation in bone marrow • embryonic organ morphogenesis • post-embryonic development • squamous basal epithelial stem cell differentiation involved in prostate gland acinus development • branching morphogenesis of a nerve • reproductive structure development • fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in negative regulation of apoptotic process in bone marrow cell • ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis • protein phosphorylation • positive regulation of cardiac muscle cell proliferation • mesenchymal cell differentiation • positive regulation of mesenchymal cell proliferation • regulation of osteoblast differentiation • prostate epithelial cord arborization involved in prostate glandular acinus morphogenesis • Angiogeneza • prostate gland morphogenesis • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade • orbitofrontal cortex development • negative regulation of epithelial cell proliferation • animal organ morphogenesis • embryonic digestive tract morphogenesis • hair follicle morphogenesis • morphogenesis of embryonic epithelium • branch elongation involved in salivary gland morphogenesis • GO:0097285 apoptoza • branching involved in salivary gland morphogenesis • cell fate commitment • lung development • embryonic organ development • fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in hemopoiesis • in utero embryonic development • lateral sprouting from an epithelium • positive regulation of Wnt signaling pathway • gland morphogenesis • positive regulation of cell cycle • branching involved in labyrinthine layer morphogenesis • branching involved in prostate gland morphogenesis • regulation of ERK1 and ERK2 cascade • protein autophosphorylation • mammary gland bud formation • pyramidal neuron development • lacrimal gland development • positive regulation of MAPK cascade • regulation of smooth muscle cell differentiation • regulation of cell fate commitment • bone mineralization • regulation of branching involved in prostate gland morphogenesis • positive regulation of epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis • epithelial cell differentiation • Fosforilacija • multicellular organism growth • positive regulation of epithelial cell proliferation • ventricular zone neuroblast division • epidermis morphogenesis • skeletal system morphogenesis • regulation of morphogenesis of a branching structure • GO:1901227 negative regulation of transcription by RNA polymerase II • outflow tract septum morphogenesis • odontogenesis • epithelial to mesenchymal transition • lung alveolus development • lung lobe morphogenesis • midbrain development • positive regulation of smooth muscle cell proliferation • fibroblast growth factor receptor signaling pathway involved in mammary gland specification • mesenchymal cell proliferation involved in lung development • prostate epithelial cord elongation • mesenchymal cell differentiation involved in lung development • axonogenesis • regulation of multicellular organism growth • otic vesicle formation • epithelial cell proliferation involved in salivary gland morphogenesis • cell-cell signaling • regulation of fibroblast growth factor receptor signaling pathway • bone morphogenesis • MAPK cascade • regulation of osteoblast proliferation • positive regulation of phospholipase activity • fibroblast growth factor receptor signaling pathway • regulation of smoothened signaling pathway • inner ear morphogenesis • positive regulation of cell population proliferation • mesodermal cell differentiation • peptidyl-tyrosine phosphorylation • digestive tract development • lung-associated mesenchyme development • bone development • positive regulation of cell division • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process • phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process • endochondral bone growth • response to lipopolysaccharide • Zarastanje rana • cellular response to fibroblast growth factor stimulus • response to ethanol • cellular response to retinoic acid • cellular response to transforming growth factor beta stimulus • embryonic cranial skeleton morphogenesis • positive regulation of protein kinase B signaling • negative regulation of signal transduction • Ćelijska diferencijacija • negative regulation of apoptotic process • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	2263	14183
Ensembl	ENSG00000066468	ENSMUSG00000030849
UniProt	P21802	P21803
RefSeq (mRNK)	NM_000141 NM_001144913 NM_001144914 NM_001144915 NM_001144916 NM_001144917 NM_001144918 NM_001144919 NM_022970 NM_022971 NM_022972 NM_022973 NM_022974 NM_022975 NM_022976 NM_023028 NM_023029 NM_023030 NM_001320654 NM_001320658 NM_023031	NM_010207 NM_201601 NM_001347638
RefSeq (bjelančevina)	NP_000132 NP_001138385 NP_001138386 NP_001138387 NP_001138388 NP_001138389 NP_001138390 NP_001138391 NP_001307583 NP_001307587 NP_075259 NP_075418	NP_001334567 NP_034337 NP_963895
Lokacija (UCSC)	Chr 10: 121.48 – 121.6 Mb	Chr 7: 129.76 – 132.73 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Protein kodiran ovim genom član je porodice receptori faktora rasta fibroblasta, gdje je aminokiselinska sekvenca visoko konzervirana između članova i tokom evolucije.^[7] Članovi porodice FGFR međusobno se razlikuju po afinitetima prema ligandima i tkivnoj raspodjeli. Reprezentativni protein pune dužine sastoji se od vanćelijske regije, sastavljene od tri imunoglobulinska domena, jednog hidrofobnog segmenta koji pokriva membranu i domena citoplazmatske tirozin-kinaze. Vanćelijski dio proteina stupa u interakciju s faktorima rasta fibroblasta, pokrećući kaskadu nizvodnih signala, što na kraju utiče na mitogenezu i diferencijaciju. Ovaj član porodice je receptor visokog afiniteta za kiseli, bazni i/ili keratinocitni faktor rasta, ovisno o izoformama.

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 821 aminokiselina, а molekulska težina 92.025 Da.^[8]

10		20		30		40		50
MVSWGRFICL		VVVTMATLSL		ARPSFSLVED		TTLEPEEPPT		KYQISQPEVY
VAAPGESLEV		RCLLKDAAVI		SWTKDGVHLG		PNNRTVLIGE		YLQIKGATPR
DSGLYACTAS		RTVDSETWYF		MVNVTDAISS		GDDEDDTDGA		EDFVSENSNN
KRAPYWTNTE		KMEKRLHAVP		AANTVKFRCP		AGGNPMPTMR		WLKNGKEFKQ
EHRIGGYKVR		NQHWSLIMES		VVPSDKGNYT		CVVENEYGSI		NHTYHLDVVE
RSPHRPILQA		GLPANASTVV		GGDVEFVCKV		YSDAQPHIQW		IKHVEKNGSK
YGPDGLPYLK		VLKAAGVNTT		DKEIEVLYIR		NVTFEDAGEY		TCLAGNSIGI
SFHSAWLTVL		PAPGREKEIT		ASPDYLEIAI		YCIGVFLIAC		MVVTVILCRM
KNTTKKPDFS		SQPAVHKLTK		RIPLRRQVTV		SAESSSSMNS		NTPLVRITTR
LSSTADTPML		AGVSEYELPE		DPKWEFPRDK		LTLGKPLGEG		CFGQVVMAEA
VGIDKDKPKE		AVTVAVKMLK		DDATEKDLSD		LVSEMEMMKM		IGKHKNIINL
LGACTQDGPL		YVIVEYASKG		NLREYLRARR		PPGMEYSYDI		NRVPEEQMTF
KDLVSCTYQL		ARGMEYLASQ		KCIHRDLAAR		NVLVTENNVM		KIADFGLARD
INNIDYYKKT		TNGRLPVKWM		APEALFDRVY		THQSDVWSFG		VLMWEIFTLG
GSPYPGIPVE		ELFKLLKEGH		RMDKPANCTN		ELYMMMRDCW		HAVPSQRPTF
KQLVEDLDRI		LTLTTNEEYL		DLSQPLEQYS		PSYPDTRSSC		SSGDDSVFSP
DPMPYEPCLP		QYPHINGSVK		T

C: Cistein

D: Asparaginska kiselina

E: Glutaminska kiselina

F: Fenilalanin

G: Glicin

H: Histidin

I: Izoleucin

K: Lizin

L: Leucin

M: Metionin

N: Asparagin

P: Prolin

Q: Glutamin

R: Arginin

S: Serin

T: Treonin

V: Valin

W: Triptofan

Y: Tirozin

Funkcija

FGFR2 ima važnu ulogu u razvoju embriona i obnavljanju tkiva, posebno kostiju i krvnih žila. Kao i ostali članovi porodice receptora faktora rasta fibroblasta, i ovi receptori signaliziraju vezanjem na njihovu ligandsku i dimernu izolaciju (uparivanje receptora), što uzrokuje da domeni tirozin-kinaze iniciraju kaskadu unutarćelijskih signala. Na molekulnom nivou, ovi signali posreduju diobu ćelija, rast i diferencijaciju.

Izoforme

FGFR2 ima dvije prirodne izoforme, FGFR2IIIb i FGFR2IIIc, nastale preradom trećeg domena sličnog imunoglobulinu. FGFR2IIIb se uglavnom nalazi u tkivima izvedenim iz ektoderma i endotelnim organima, tj. koži i unutrašnjim organima.^[9] FGFR2IIIc se nalazi u mezenhimu, koji uključuje kraniofacijalnu kost, pa su iz tog razloga mutacije ovog gena i izoforme povezane s kraniosinostozom.

Interakcije

Pokazalo se da receptor 2 za faktor rasta fibroblasta stupa u interakciju sa FGF1.^[10][11][12]

prerađene izoforme, međutim, razlikuju se u vezivanju:^[13]

• FGFR2IIIb veže se sa FGF-1, -3, -7, -10, -22
• FGFR2IIIc sa FGF-1, -2, -4, -6, -8, -9, -17 i -18

These differences in binding are not surprising, since FGF ligand is known to bind to the second and third immunoglobulin domain of the receptor.

Ove razlike u vezivanju ne iznenađuju, budući da je poznato da se FGF ligand veže za drugu i treću domenu imunoglobulina receptora.

Klinički značaj

Mutacije (promjene) povezane su s brojnim medicinskim stanjima koja uključuju abnormalni razvoj kostiju (npr. Sindromi kraniosinostoze) i rak.

Sindromi kraniosinostoze

• Apertov sindrom, najpoznatiji tip akrocefalosindaktilija, koju karakteriziraju abnormalnosti lobanje i lica, kao što je rascjep nepca, te šaka i stopala.
• Antley-Bixlerov sindrom, karakteriziran trapezoidnom, kraniofacijalnom i skeletnom sinostozom, plus kamptodaktilija), naslijeđena kao recesivno svojstvo.
• Pfeifferov sindrom, drugi tip akrocefalosindaktilije, uključuje široke palčeve i velike prste, naslijeđene na autosomno dominantni način.
• Crouzonov sindrom, kraniofacijalni poremećaj bez problema s rukama ili nogama.^[14] i potencijalni rascjep nepca, naslijeđen kao dominantna osobina.
• Jackson-Weissov sindrom.

Rak

• Rak dojke, mutacija ili jednonukleotidni polimorfizam (SNP) u intronu 2 FGFR2 gena povezan je s većim rizikom od raka dojke; međutim, rizik se samo blago povećava sa oko 10% doživotnog rizika od raka dojke kod prosječne žene u industrijski razvijenom svijetu, na 12-14% rizika kod nositeljki SNP-a.^[15]

Misens mutacije FGFR2 nađene su u raku endometrija i melanomima.^[16]

Kao cilj lijekova

AZD4547 je inhibitor tirozin-kinaze koji cilja FGFR1-3. Pokazao je rane dokaze o efikasnosti kod pacijenata sa rakom želuca sa visokim nivoom pojačanja FGFR2 (Cancer Discovery 2016). FPA144 je monoklonsko antitijelo koje se veže za FGFR2b (oblik FGFR2) i sprječava vezivanje određenih FGF-a. U 2014. godini započelo je kliničko ispitivanje liječenja tumora želuca koji prekomjerno izražavaju FGFR2b.^[17] Drugi pristup ciljanja FGFR2 je upotreba alosternih inhibitora. Alofanib je novi prvi u klasi alosternih inhibitora FGFR2 male molekule. Veže se na vanćelijsko područje FGFR2 i ima inhibitorni učinak na fosforilaciju induciranu FGF2. Glavne prednosti alosternih inhibitora su visoka selektivnost i niska toksičnost (Tsimafeyeu et al., ESMO Asia 2016]. Protokol kliničke studije faze Ib odabran je za ECCO-AACR-EORTC-ESMO radionicu o metodama u kliničkom istraživanju raka, poznatiju kao 'Flimsova radionica', a klinička studija sigurnosti i preliminarne učinkovitosti alofaniba bit će pokrenuta početkom 2017.

Mutacije

Mutacije FGFR2 povezane su sa kraniosinostoznim sindromima, koji su malformacije lobanje uzrokovane preranom fuzijom lobanjskih šavova i drugim obilježjima bolesti prema samoj mutaciji. Analiza hromosomskih anomalija kod pacijenata dovela je do identifikacije i potvrde FGFR2 kao uzroka rascjepa usne i/ili nepca.^[18] Na molekuskom nivou, mutacije koje utiču na FGFR2IIIc povezane su sa značajnim promjenama u osteoblastmoj proliferaciji i diferencijaciji.^[19] Smatra se da je promjena signalizacije FGFR2 u osnovi sindroma kraniosinostoze. Do danas postoje dva mehanizma promijenjene signalizacije FGFR2. Prvi je povezan s konstitutivnom aktivacijom FGFR-a, gdje receptor FGFR2 uvijek signalizira, bez obzira na količinu FGF-liganda.^[20] Ovaj mehanizam se nalazi kod pacijenata sa Crouzonovim i Pfeifferovim sindromom. Drugi, koji je povezan s Apertovim sindromom, je gubitak specifičnosti izoforme FGFR2, što rezultira vezanjem receptora za FGF-ove za koje se normalno ne veže.^[21]

Također pogledajte

• Klaster diferencijacije