Xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (DeSanctis-Cacchioneov sindrom) (XP1/XP2/XP3/XP4/XP5/XP6/XP7)[1] (Xeroderma pigmentosum I/II/III/IV/V/VI/VII) (Komplementna grupa xeroderma pigmentosum A/B/C/D/E/F/G) (Xeroderma pigmentosum grupa A/B/C/D/E/F/G)
Osmogodišnje djevojčica iz Gvatemale sa xeroderma pigmentosum Oblast: Medicinska genetika Simptomi: Teške opekotine nakon samo nekoliko sekundi na suncu, pjege na područjima izloženim suncu, suha koža, promjene u pigmentaciji kože Komplikacije: Rak kože, Rak mozga, katarakti[2] Pojava: Postaje vidljiva u dobi sa ~6 mjeseci [3] Trajanje: Doživotno Uzroci: Genetički poremećaj (autosomno recesivna)[2] Dijagnoza: Zasnovana na simptomima i potvrđena genetičkim testiranjem[4] Diferencijalna: trihotiodistrofija, Cockayneov sindrom, cerebrookulofacioskeletni sindrom, eritropoetska protoporfirija[5] Prevencija: Ne postoji dostupan lijek Tretman: Potpuno izbjegavanje sunca ili UV-zraka, retinoidna krema, vitamin D[4][5] Prognoza: Očekivani životni vijek skraćuje se za oko 30 godina. Frekvencija: 1/100.000 (svijet)[1] 1/370 (Indija)[6][7] 1 /22.000 (Japan)[1] 1/250,000 (SAD)[8] 1/ 430.000 (Evropa) 1/1,000,000 (Ujedinjeno Kraljevstvo)[1]
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10	Q82.1
ICD-9	757.33
OMIM	278700
DiseasesDB	14198
MedlinePlus	001467
eMedicine	derm/462 neuro/399
MeSH	D014983
GeneReviews	Xeroderma Pigmentosum

Definicija

Xeroderma pigmentosum (XP) je genetički poremećaj kod kojeg postoji smanjena sposobnost popravljanja oštećenja DNK, kao što je ono uzrokovano ultraljubičastom (UV) svjetlošću.^[2] Simptomi mogu uključivati teške opekotine nakon samo nekoliko minuta na suncu, pjege na područjima izloženim suncu, suhu kožu i promjene u pigmentaciji kože.^[2] Također se mogu javiti problemi nervnog sistema, kao što su gubitak sluha, loša koordinacija, gubitak intelektualne funkcije i napadi,.^[2] Komplikacije uključuju visok rizik od karcinoma kože, pri čemu otprilike polovina ima rak kože do 10. godine bez preventivnih napora, i katarakt.^[2] Može postojati veći rizik od drugih karcinoma, kao što su kao rak mozga.^[2]

Uzrok i mehanizam

Xeroderma pigmentosum je autosomno recesivna, sa mutacijama u najmanje devet specifičnih gena koji mogu dovesti do tog stanja.^[2][5] Normalno, oštećenje DNK koje se javlja u ćelijama kože izlaganjem UV zračenju popravlja se popravkom ekscizije nukleotida.^[2] Kod ljudi kod xeroderme pigmentosum, ovo oštećenje se ne popravlja.^[2] Kako se više abnormalnosti formira u DNK, ćelije se oštećuju i na kraju postaju kancerogene ili umiru.^[2] Dijagnoza se obično postavlja na osnovu simptoma i potvrđuje je genetičko testiranje.^[4]

Znaci i simptomi

Dijete s xeroderma pigmentosum u Nepalu

Znakovi i simptomi pigmentne kseroderme mogu uključivati:

• Teške opekotine od sunca kada je koža izložena samo malim količinama sunčeve svjetlosti. One se često javljaju prilikom prvog izlaganja djeteta sunčevoj svjetlosti.
• Razvoj mnogih pjega u ranoj dobi
• Grubopovršinske izrasline (solarna keratoza) i rak kože
• Oči bolno osjetljive na sunce i mogu lahko postati iritirane, zakrvavljene i zamagljene
• Prištevi ili pjege pri minimalnom izlaganju suncu
• Telangiektazija (paukove vene)
• Ograničen rast dlaka na grudima i nogama
• Ljuskava koža
• Xeroderma (suha koža)
• Nepravilne tamne mrlje na koži
• Ulceracija rožnjače

Genetika

Xeroderma pigmentosum ima autosomno recesivni obrazac nasljeđivanja.

Jedan od najčešćih defekata u xeroderma pigmentosum je autosomno recesivni genetički defekt u kojem su enzimi ekscizijske popravke nukleotida (NER) mutirani, što dovodi do smanjenja ili eliminacije NER-a.^[9] Ako se ne provjeri, oštećenja uzrokovana ultraljubičastim svjetlom mogu uzrokovati mutacije u DNK pojedinačnih ćelija. Uzroci nervnih abnormalnosti su slabo shvaćeni i nisu povezani s izlaganjem ultraljubičastom svjetlu. Najnovije teorije sugeriraju da oksidativno oštećenje DNK nastaje tokom normalnog metabolizma u centralnom nervnom sistemu, te da neki tipovi ovog oštećenja moraju biti popravljene NER-om.^[10]

Pošto je popravak DNK pod genetičkom kontrolom, može mutirati. Mnogi genetički poremećaji kao što je pigmentna kseroderma (XP; MIM 278700) uzrokovani su mutacijama u genima koji popravljaju oštećenu DNK. XP utiče na mehanizam koji popravlja UV oštećenja u DNK ćelija kože. Oni koji pate od autosomno recesivnog poremećaja XP, izuzetno su osjetljivi na UV svjetlost koju proizvodi Sunce i razvijaju pigmentirane pjege, tumore i rak kože uz minimalno izlaganje. Pogođeni sa XP-om imaju oko 1.000 puta veću vjerovatnoću da će razviti rak kože nego osobe bez ovog poremećaja.

Molekulski defekti u ćelijama XP dovode do znatno povećane indukcije mutacija na koži izloženoj suncu pogođenih osoba. Ova povećana učestalost mutacija vjerovatno je razlog za promjene pigmentacije i rak kože. Ispitivanje mutacija u genu p53 kod tumora pacijenata XP otkriva mutacije p53 karakteristične za izlaganje UV zrakama u većini tumora.^[11] Kao i kod svih genetičkih poremećaja, genetičko savjetovanje i psihološka podrška su prikladni za porodice, kako bi razgovarali o vjerovatnoći pojave u budućim trudnoćama, osjećaju izolacije i zabrinutosti za izglede za karijeru. Ne postoji lijek za pigmentoznu kserodermu. Najčešća sudbina osoba sa XP-om je rana smrt od raka.

Dijagnoza

Tipovi

Postoji sedam komplementarnih grupa, plus jedna varijantna forma:

Tip	Baza podataka	OMIM	Gen	Lokus	Alternativni naziv /opis
Tipe A, I, XPA	29877	OMIM: 278700	XPA	9q22.3	Xeroderma pigmentosum graup A – klasični oblik XP
Tip B, II, XPB	29878	OMIM: 133510	XPB	2q21	Xeroderma pigmentosum grupa B
Tip C, III, XPC	29879	OMIM: 278720	XPC	3p25	Xeroderma pigmentosum grupa C
Tip D, IV, XPD	29880	OMIM: 278730 OMIM: 278800	XPD ERCC6	19q13.2-q13.3, 10q11	Xeroderma pigmentosum grupa D ili De Sanctis-Cacchioneov sindrom (može se smatrati podtipom XPD)
Tip E, V, XPE	29881	OMIM: 278740	DDB2	11p12-p11	Xeroderma pigmentosum grupa E
Tip F, VI, XPF	29882	OMIM: 278760	ERCC4	16p13.3-p13.13	Xeroderma pigmentosum grupa F
Tip G, VII, XPG	29883	OMIM: 278780 OMIM: 133530	RAD2 ERCC5	13q33	Xeroderma pigmentosum grupa G i sindrom COFS tip 3
Tip V, XPV		OMIM: 278750	POLH	6p21.1-p12	Varijanta xeroderma pigmentosum a – ovi pacijenti imaju mutaciju u genu koji kodira specijalizovanu DNK polimerazu zvanu polimeraza-η (eta). Polimeraza-η se može replicirati preko oštećenja i potrebna je kada ćelije uđu u S-fazu u prisustvu DNK-replikacije.

Liječenje

Dijete u UV-zaštitnoj odjeći u početnim fazama XP

Ne postoji lijek za poremećaj; svo liječenje je simptomsko ili preventivno. Simptomi se mogu izbjeći ili kontrolirati potpunim izbjegavanjem izlaganja sunčevoj svjetlosti, bilo boravkom u zatvorenom prostoru ili nošenjem zaštitne odjeće i korištenjem krema za sunčanje na otvorenom.^[12] Keratoza također može biti tretirana korištenjem krioterapije or fluorouracila.^[13] U težim slučajevima XP-a, čak i male količine UV-zraka, naprimjer, iz pokrivenih prozora ili fluorescentnih sijalica, mogu biti vrlo opasne i izazvati simptome.^[14]

Dana 10. septembra 2020., Clinuvel Pharmaceuticals je objavio da istražuje upotrebu svog vodećeg lijeka pod imenom Scenesse, koji je odobrila FDA za potencijalno liječenje i povećanje bezbolnog izlaganja svjetlu za pacijente sa xeroderma pigmentosum.^[15][16][17]

Prognoza

Prosječni očekivani životni vijek osobe sa bilo kojom vrstom XP-a i bez neuroloških simptoma je otprilike 37 godina, a 29 godina ako su prisutni neurološki simptomi.^[1]

U Sjedinjenim Državama, vjerovatnoća da osobe s ovim poremećajem prežive do 40 godina života može biti i do 70%, ako nikada u životu nisu bile izložene sunčevoj svjetlosti.^[18]

U Indiji, mnogi pacijenti sa XP umiru u ranoj dobi od karcinoma kože. Međutim, ako je osoba rano dijagnosticirana, nema teške nervne simptome i poduzima mjere predostrožnosti kako bi u potpunosti izbjegla bilo kakvo izlaganje UV-zračenju i sunčevoj svjetlosti, možda će moći preživjeti do srednjih godina.^[19]

Epidemiologija i historija

Bolest pogađa oko 1/100.000 ljudi širom svijeta.^[1] By region, it affects about 1 in 370 in India,^[6] 1 in 20,000 in Japan, 1 in 250,000 people in the United States and 1 in 430,000 in Europe.^[8] Javlja se podjednako često kod muškaraca i žena. Xeroderma pigmentosum je prvi put opisao Moritz Kaposi, 1870-ih.^[4][20] U 1882., Kaposi je za ovo stanje skovao termin xeroderma pigmentosum, upućujući na njegovu karakterističnu suhu, pigmentiranu kožu. Osobe sa bolešću nazivani su "djecom noći" ili " mjesečeva djeca".^[21][22]

Također pogledajte

• DeSanctis–Cacchioneov sindrom
• Genetički poremećaj
• Biogerontologija
• Cockayneov sindrom
• Fotofbija
• Starenje