ERCC2

ERCC2 ili XPD jest protein koji je kod ljudi kodiran genom XPD sa hromosoma 19. Uključen je u transkripcijski spregnuti ekscizijski popravak nukleotida.

ERCC2
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 5IY9, 5IVW, 5IY7, 5IY8, 5IY6
Identifikatori
Aliasi	ERCC2
Vanjski ID-jevi	OMIM: 126340 MGI: 95413 HomoloGene: 344 GeneCards: ERCC2
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 19 (čovjek)[1] Bend 19q13.32 Početak 45,349,837 bp[1] Kraj 45,370,918 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 7 (miš)[2] Bend 7 A3|7 9.62 cM Početak 19,115,935 bp[2] Kraj 19,129,619 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • vezivanje sa DNK • 4 iron, 4 sulfur cluster binding • protein kinase activity • ATP-dependent activity, acting on DNA • nucleotide binding • GO:0008026 helicase activity • protein N-terminus binding • iron-sulfur cluster binding • GO:0004003 DNA helicase activity • vezivanje iona metala • GO:0102490, GO:0102491, GO:0102489, GO:0102488, GO:0102487, GO:0102486, GO:0102485 hydrolase activity, acting on acid anhydrides, in phosphorus-containing anhydrides • protein C-terminus binding • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • nucleic acid binding • RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity • GO:0043141 5'-3' DNA helicase activity • hydrolase activity • ATP binding • oštećeno vezivanje sa DNK • protein-macromolecule adaptor activity Ćelijska komponenta • citoplazma • cyclin-dependent protein kinase activating kinase holoenzyme complex • diobeno vreteno • transcription factor TFIIH holo complex • GO:0000441 transcription factor TFIIH core complex • citoskelet • jedro • MMXD complex • nukleoplazma • transcription factor TFIID complex • citosol • CAK-ERCC2 complex Biološki proces • termination of RNA polymerase I transcription • regulation of mitotic cell cycle phase transition • bone mineralization • hair cycle process • response to hypoxia • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • embryonic cleavage • hair follicle maturation • multicellular organism growth • hromosomska segregacija • transcription initiation from RNA polymerase I promoter • transcription elongation from RNA polymerase II promoter • hair cell differentiation • GO:0010260 starenje • extracellular matrix organization • in utero embryonic development • 7-methylguanosine mRNA capping • transcription by RNA polymerase II • post-embryonic development • GO:0001306 response to oxidative stress • transcription, DNA-templated • cellular response to DNA damage stimulus • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • global genome nucleotide-excision repair • hematopoietic stem cell differentiation • spinal cord development • UV protection • positive regulation of DNA binding • central nervous system myelin formation • transcription-coupled nucleotide-excision repair • transcription initiation from RNA polymerase II promoter • Ćelijska proliferacija • nucleotide-excision repair, DNA incision • nucleobase-containing compound metabolic process • response to UV • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • skin development • erythrocyte maturation • GO:0097285 apoptoza • Popravak ekscizijom nukleotida • nucleotide-excision repair, preincision complex stabilization • GO:0100026 Popravka DNK • GO:0022415 viral process • protein phosphorylation • nucleotide-excision repair, preincision complex assembly • nucleotide-excision repair, DNA incision, 5'-to lesion • embryonic organ development • DNA duplex unwinding • regulation of mitotic recombination • nucleotide-excision repair, DNA duplex unwinding • positive regulation of mitotic recombination • nucleotide-excision repair, DNA incision, 3'-to lesion • GO:0001183 transcription elongation from RNA polymerase I promoter Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	2068	13871
Ensembl	ENSG00000104884	ENSMUSG00000030400
UniProt	P18074	O08811
RefSeq (mRNK)	NM_000400 NM_001130867	NM_007949 NM_001363981
RefSeq (bjelančevina)	NP_000391 NP_001124339	NP_031975 NP_001350910
Lokacija (UCSC)	Chr 19: 45.35 – 45.37 Mb	Chr 7: 19.12 – 19.13 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Gen XPD (ERCC2) kodira iRNK od 2,3 kb koja sadrži 22 egzona i 21 intron. XPD protein sadrži 760 aminokiselina i polipeptid je veličine 87 kDa. Defekti ovog gena mogu dovesti do tri različita poremećaja: sindrom sklon raku xeroderma pigmentosum, komplementarne grupe D, fotosenzitivnoj trihotiodistrofiji i Cockayneovom sindromu.^[5]

Baš kao i XPB, XPD je dio inicijacijskog faktora TFIIH ljudske transkripcije i ima aktivnost zavisnu od ATP-helikaza.^[6] Pripada potporodici RAD3/XPD helikaza.

XPD je neophodan za održivost ćelija. Delecija XPD kod miševa je smrtonosna za razvoj embriona.^[7]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 760 aminokiselina, a molekulska težina 86.909 Da.^[6]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MKLNVDGLLV		YFPYDYIYPE		QFSYMRELKR		TLDAKGHGVL		EMPSGTGKTV
SLLALIMAYQ		RAYPLEVTKL		IYCSRTVPEI		EKVIEELRKL		LNFYEKQEGE
KLPFLGLALS		SRKNLCIHPE		VTPLRFGKDV		DGKCHSLTAS		YVRAQYQHDT
SLPHCRFYEE		FDAHGREVPL		PAGIYNLDDL		KALGRRQGWC		PYFLARYSIL
HANVVVYSYH		YLLDPKIADL		VSKELARKAV		VVFDEAHNID		NVCIDSMSVN
LTRRTLDRCQ		GNLETLQKTV		LRIKETDEQR		LRDEYRRLVE		GLREASAARE
TDAHLANPVL		PDEVLQEAVP		GSIRTAEHFL		GFLRRLLEYV		KWRLRVQHVV
QESPPAFLSG		LAQRVCIQRK		PLRFCAERLR		SLLHTLEITD		LADFSPLTLL
ANFATLVSTY		AKGFTIIIEP		FDDRTPTIAN		PILHFSCMDA		SLAIKPVFER
FQSVIITSGT		LSPLDIYPKI		LDFHPVTMAT		FTMTLARVCL		CPMIIGRGND
QVAISSKFET		REDIAVIRNY		GNLLLEMSAV		VPDGIVAFFT		SYQYMESTVA
SWYEQGILEN		IQRNKLLFIE		TQDGAETSVA		LEKYQEACEN		GRGAILLSVA
RGKVSEGIDF		VHHYGRAVIM		FGVPYVYTQS		RILKARLEYL		RDQFQIREND
FLTFDAMRHA		AQCVGRAIRG		KTDYGLMVFA		DKRFARGDKR		GKLPRWIQEH
LTDANLNLTV		DEGVQVAKYF		LRQMAQPFHR		EDQLGLSLLS		LEQLESEETL
KRIEQIAQQL

Posljedice mutacija u ERCC2

Protein ERCC2/XPD učestvuje u popravku ekscizije nukleotida i koristi se u odmotavanju dvostruke spirale DNK ,nakon što je oštećenje prvobitno identifikovano. Popravak ekscizijom nukleotida je put u više koraka koji uklanja širok raspon različitih oštećenja koja narušavaju normalno uparivanje baza. Takva oštećenja uključuju glomazne hemijske adukte, pirimidinske dimere izazvane ultraljubičastim zracima i nekoliko oblika oksidativnog oštećenja. Mutacije u genu ERCC2/XPD mogu dovesti do različitih sindroma, bilo xeroderma pigmentosum (XP), trihotiodistrofija (TTD) ili kombinacije XP i TTD (XPTTD), ili kombinacije XP i Cockayneov sindrom (XPCS).^[8] I TTD i CS pokazuju karakteristike preranog starenja. Ove karakteristike mogu uključivati senzorinervnu gluhoću, degeneraciju mrežnjača, hipometilaciju bijele tvari, kalcifikaciju centralnog nervnog sistema, smanjeni rast i kaheksiju (gubitak potkožnog masnog tkiva).^[8][9] XPCS i TTD fibroblasti iz ERCC2/XPD mutantnih ljudi i miša pokazuju dokaze neispravnog popravljanja oksidativnih oštećenja DNK koja mogu biti u osnovi simptoma segmentnog progeroida (preuranjenog starenja) ^[10]

ERCC2 i popravak ekscizije nukleotida

Protein pod nazivom XPD eksprimiran je prema uputama ERCC2 gena. XPD protein je neizostavan deo kompleksa općeg transkripcijskg faktora IIH (TFIIH), koji je grupa proteina. Dvije vitalne funkcije TFIIH kompleksa su transkripcija gena i popravak oštećene DNK. Uz pomoć transkripcije gena, TFIIH kompleks može kontrolirati funkcioniranje mnogih različitih gena u tijelu, a XPD protein djeluje kao stabilizator. XPB je još jedan protein u kompleksu općeg faktora transkripcije IIH (TFIIH) i napravljen je od gena ERCC3, koji djeluje u koordinaciji sa XDP proteinom, kako bi započeo proces transkripcije gena.

Ultraljubičasti zraci koji izlaze iz Sunca, razne opasne hemikalije, štetna zračenja, poznati su parametri za sabotažu DNK. Normalna i zdrava ćelija imaju sposobnost da popravi oštećenja DNK prije nego što počnu problemi zbog oštećene DNK. Ćelije koriste popravku ekscizijom nukleotida da poprave oštećenu DNK. Kao dio procesa, dvolančana DNK koja okružuje oštećenje je odvojena kompleksom TFIIH. Protein XPD djeluje kao helikaza i pomaže u procesu popravka ekscizijom nukleotida, vezivanjem za specifične regije DNK i odmotavanjem dva spiralna lanca DNK. Ovo otkriva oštećeni protein koji omogućava drugim proteinima da uklone oštećeni dio i zamjene oštećeno područje ispravnom DNK.^[11]

ERCC2 i xeroderma pigmentosum

Xeroderma pigmentosum (XP) povezana je s nedostatkom mehanizma popravka DNK i visokom osjetljivošću na rak. Lagana insuficijencija u mehanizmu popravka DNK može dovesti do razvoja raka. Neki karcinomi su prepoznati uz pomoć odnosa između jednonukleotidnog polimorfizma i gena. XPD protein koga proizvodi gen ERCC2 ima važnu ulogu u procesu transkripcije i ćelijske smrti, a poznat je i po putu popravke ekscizije nukleotida. Različite studije iz literature su pregledale korelaciju između polimorfizama u ERCC2 i smanjene efikasnosti popravka DNK i njihovog uticaja na razvoj karcinoma, kao i interakciju sa izloženošću okoline.

Drugi najčešći uzrok pigmentne kseroderme u Sjedinjenim Državama su mutacije gena ERCC2, od kojih je više od dvadeset pet uočeno kod ljudi s ovom bolešću. Xeroderma pigmentosum nastaje kada gen ERCC2 sprječava kompleks TFIIH da konstruktivno popravi oštećenu DNK.

Posljedično, sva deformiranost se skuplja unutar DNK, sabotira mehanizam popravka i rezultira kancerogenim ili mrtvim ćelijama. Stoga su ljudi koji pate od pigmentne kseroderme vrlo osjetljivi na ultraljubičaste zrake sunčeve svjetlosti zbog problema s popravkom DNK.

Dakle, kada UV-zrake oštete gene, ćelija raste i dijeli se na nekontroliran način i vrlo je sklona da bude kancerogena. Xeroderma pigmentosum ima visok rizik od razvoja karcinoma kože i očiju jer su to područja koja su najviše izložena suncu. Xeroderma pigmentosum uzrokovana mutacijama ERCC2 povezana je s brojnim razvojnim neurološkim poremećajima koji uključuju gubitak sluha, lošu koordinaciju, problee s pokretljivošću, nedostatak intelektualnih sposobnosti, teškoće u govoru, hodanju, gutanju hrane i napade.

Istraživanja sumnjaju da su ove neurološke abnormalnosti posljedica nakupljanja oštećenja DNK, uprkos tome što mozak nije bio izložen ultraljubičastim zracima. I drugi faktori mogu uzrokovati oštećenje DNK u nervnim ćelijama.^[12]

Interakcije

Pokazalo se da je ERCC2 u interakciji sa:

• ERCC5,^[13]
• GTF2H1,^[14][15]
• GTF2H2,^[16][17] i
• XPB.^{[13][14][18][19]}

Interaktivna mapa puta

Šablon:FluoropyrimidineActivity WP1601

Također pogledajte

• Unakrsna popravka ekscizije