Dominio proteico

Un dominio proteico é unha parte conservada dunha determinada secuencia e estrutura de proteína que pode evolucionar, funcionar e existir independentemente do resto da cadea proteica. Cada dominio forma unha estrutura tridimensional compacta e a miúdo pode ser estable e estar pregado independentemente. Moitas proteínas constan de varios dominios estruturais. Un dominio pode aparecer en moitas proteínas diferentes. A evolución molecular utiliza os dominios como bloques de construción de proteínas e estes poden ser recombinados en diferentes arranxos para crear proteínas con diferentes funcións. Os dominios varían en lonxitude desde os que teñen uns 25 aminoácidos ata os de 500 aminoácidos. Os dominios máis curtos, como os dedos de cinc, están estabilizados por metais iónicos ou pontes disulfuro. Con frecuencia, os dominio forman unidades funcionais, como os dominios que se unen ao calcio chamados man EF da calmodulina. Como son estables independentemente, os dominios poden ser "intercambiados" por medio de técnicas de enxeñaría xenética entre dúas proteínas para construír así unha proteína quimérica.

A piruvato quinase é unha proteína con tres dominios. (PDB 1PKN).

Introdución

O concepto de dominio propúxoo en 1973 Wetlaufer despois de facer estudos de cristalografía de raios X do lisozima de galiña ^[1] e papaína ^[2] e por estudos de proteólise limitada de inmunoglobulinas.^[3][4] Wetlaufer definiu dominio como unha unidade estable da estrutura das proteínas que podía pregarse autnomamente. No pasado os dominios eran definidos como unidades de:

• estrutura compacta^[5]
• función e evolución^[6]
• pregamento.^[7]

Cada definición é válida e a miúdo as definicións solápanse, é dicir, un dominio estrutural compacto que se encontra en diversas proteínas é probable que se pregue independentemente no seu ambiente estrutural. A natureza a miúdo reúne varios dominios para formar proteínas mutidominio e multifuncionais e as combinacións teñen un enorme número de posibilidades diferentes.^[8] Nunha proteína multidominio, cada dominio pode desempeñar a súa propia función independentemente, ou de modo concertado cos seus dominios veciños. Os dominios poden servir como módulos para a construción de grandes ensamblaxes como partículas de virus ou fibras musculares, ou poden proporcionar sitios catalíticos ou de unión específicos como se observa en encimas e proteínas reguladoras.

Un exemplo ilustrativo é a piruvato quinase, un encima glicolítico que xoga un importante papel na regulación do fluxo desde a frutosa 1,6-bisfosfato ao piruvato. Contén un dominio regulatorio todo-β, un dominio de unión ao substrato α/β e un dominio de unión ao nucleótido α/β, conectado por varios polipeṕtidos de conexión ^[9] (ver a primeira figura). Cada dominio desta proteína aparece en distintas familias de proteínas.

O dominio de unión ao substrato de tipo barril-α/β central é un dos pregamentos en encimas máis comúns. Aparece en moitas familias de encimas que catalizan diversas reaccións sen ningunha relación entre si.^[10] O barril-α/β denomínase xeralmente barril TIM, denominado así pola triosa-fosfato isomerase, que foi o primeiro encima en que se resolveu esa estrutura.^[11] Actualmente clasifícase en 26 familias homólogas na base de datos de dominios CATH.^[12] O barril TIM fórmase a partir dunha secuencia de motivos β-α-β pechada por un enlace de hidróxeno entre a primeira e a última cadea, formando un barril de oito cadeas. Debátese sobre a orixe evolutiva deste dominio. Un estudo suxeriu que un só encima ancestral tería diverxido en varias familias,^[13] mentres que outro suxeriu que por evolución converxente se orixinou unha estrutura estable de barril TIM.^[14]

O barril TIM da piruvato quinase é "descontinuo", o que significa que cómpre máis dun segmento do polipéptido para formar o dominio. Isto probablemente é o resultado da inserción dun dominio noutro durante a evolución das proteínas. Sábese por outras estruturas coñecidas que aproximadamente unha cuarta parte dos dominios estruturais son descontinuos.^[15][16] O dominio regulador de barril-β é "continuou", e está feito dun único tramo de polipéptido.

A asociación covalente de dous dominios representa unha vantaxe funcional e estrutural, xa que hai un incremento de estabilidade cando se compara coas mesmas estruturas asociadas non covalentemente.^[17] Outras vantaxes son a protección de intermediatos en fendas encimáticas interdominios que poderían doutro modo ser inestables en ambientes acuosos, e unha proporción estequiométrica fixa da actividade encimática necesaria para o conxunto secuencial de reaccións.^[18]

Os dominios como unidades da estrutura das proteínas

Artigo principal: Estrutura das proteínas.

A estrutura primaria das proteínas (a cadea de aminoácidos) é a que finalmente determina a conformación tridimensional única da proteína.^[19] O factor máis importante que goberna o pregamento dunha proteína na súa estrutura tridimensional é a distribución de cadeas laterais polares e non polares.^[20] O pregamento está determinado polo agochamento das cadeas laterais hidrofóbicas no interior da molécula para evitar o contacto co ambiente acuoso. Xeralmente, as proteínas teñen unha parte central constituída por residuos hidrofóbicos rodeada por unha parte externa de residuos hidrofílicos. Como os propios enlaces peptídicos son polares, están neutralizados pola formación de enlaces de hidróxeno entre eles no ambiente hidrofóbico. Isto dá lugar a rexións do polipéptido que forman patróns de estruturas tridimensionais regulares chamadas estrutura secundaria. Hai dous tipos principais de estrutura secundaria: hélice α e folla β.

Algunhas combinacións simples de elementos da estrutura secundaria aparecen con frecuencia na estrutura das proteínas e denomínanse estruturas supersecundarias ou motivos estruturais. Por exemplo, o motivo forquita β consta de dúas cadeas β antiparalelas adxacentes unidas por un pequeno bucle. Está presente na maioría das estruturas β antiparalelas tanto en forma de fitas illadas coma formando parte de follas β máis complexas. Outra estrutura supersecundaria común é o motivo β-α-β, que se utiliza frecuentemente para conectar dúas cadeas β paralelas. As hélices α centrais conectan o C-terminal da primeira cadea co N-terminal da segunda, empaquetando as súas cadeas laterais contra a folla β e, por tanto, apantallando os residuos hidrofóbicos das cadeas β da influencia da superficie acuosa.

o aliñamento estrutural é unha importante ferramenta para a determinación dos dominios.

Os dominios e a estrutura terciaria

Varios dominios poden empaquetarse xuntos para formar unidades semiindependentes compactas locais chamadas dominios.^[5] A estrutura tridimensional global da cadea polipeptídica denomínase estrutura terciaria. Os dominios son as unidades fundamentais da estrutura terciaria, e cada dominio contén unha parte central hidrofóbica constituída por unidades estruturais secundarias conectadas por rexións bucle. O empaquetamento do polipéptido é xeralmente moito máis compacto no interior que no exterior do dominio, o que orixina unha parte central case sólida e unha superficie máis fluída.^[21] De feito, os residuos da parte central son a miúdo residuos que están conservados nunha familia de proteínas, mentres que os residuos dos bucles están menos conservados, a non ser que estean implicados na función da proteína. A estrutura terciaria da proteína pode dividirse en catro clases principais baseadas no contido estrutural secundario do dominio.^[22]

• Os dominios todo α teñen unha parte central do dominio formada exclusivamente de hélices α. Esta clase está dominada por pregamentos pequenos, moitos dos cales forman un feixe simple con hélices que soben e baixan.
• Os dominios todo β teñen unha parte central composta de follas β antiparalelas, xeralmente dúas follas están empaquetas unha contra a outra. Poden identificarse varios patróns no arranxo das cadeas, e a miúdo dan lugar á identificación de motivos recorrentes, por exemplo o motivo greca.^[23]
• Os dominios α+β son unha mestura de motivos todo α e todo β. A clasificación das proteínas nesta clase é difícil porque hai solapamentos coas outras tres clases e, por tanto, non se utiliza na base de datos de dominios CATH.^[12]
• Os dominios α/β están constituídos por unha combinación de motivos β-α-β que forman predominantemente unha folla β paralela rodeada de hélices α anfipáticas. As estruturas secundarias están arranxadas en capas ou barrís.

Os dominios teñen límites de tamaño

Os dominios teñen un tamaño limitado.^[24] O tamaño dun dominio estrutural individual varía desde os 36 residuos na E-selectina aos 692 residuos na lipoxixenase-1,^[15] pero a maioría (90%) ten menos de 200 residuos^[25] cunha media de aproximadamente 100 residuos.^[26] Os dominios moi curtos, de menos de 40 residuos, están a miúdo estabilizados por ións metálicos ou pontes disulfuro. Os dominios máis longos, maiores de 300 residuos, probablemente constan de moitas partes centrais hidrofóbicas.^[27]

Os dominios e a estrutura cuaternaria

Moitas proteínas teñen estrutura cuaternaria, que consta de varias cadeas polipeptídicas que se asocian formando unha molécula oligomérica. Cada cadea polipeptídica desas proteínas denomínase subunidade. A hemoglobina, por exemplo, consta de dúas subunidades α e dúas β. Cada unha das catro cadeas presenta un pregamento de globina todo α cun peto hemo.

O intercambio de dominios é un mecanismo para formar ensamblaxes oligoméricas.^[28] No intercambio de dominios, un elemento de estrutura terciaria ou secundaria dunha proteína monomérica é substituído polo mesmo elemento doutra proteína. O intercambio de dominios pode ir desde elementos de estrutura secundaria a dominios estruturais completos. Tamén representa un modelo de evolución para a adaptación funcional por oligomerización, por exemplo, encimas oligoméricos que teñen o seu sitio activo en interfaces de subunidades.^[29]

Os dominios como módulos evolutivos

A Natureza é unha reparadora e non unha inventora,^[30] polo que nela se adaptan novas secuencias a partir de secuencias preexistentes en vez de inventar outras novas. Os dominios son o material común utilizado pola natureza para xerar novas secuencias. Poden considerarse como unidades móbiles xeneticamente, denominadas "módulos". A miúdo, os extremos C e N-terminais dos dominios están moi xuntos no espazo, o que permite que sexan facilmente "encaixados" en estruturas parentais durante o proceso da evolución. Moitas familias de dominios están presentes nas tres formas de vida, Archaea, Bacteria e Eukarya. Os dominios proteicos que se encontran repetidamente en diversas proteínas denomínanse xeralmente módulos, exemplos dos cales son os das proteínas extracelulares asociadas coa coagulación do sangue, fibrinólise, sistema do complemento, matriz extracelular, moléculas de adhesión da superficie celular e receptores de citocinas.^[31]

A evolución molecular dá lugar a familias de proteínas relacionadas con secuencias e estruturas similares. Porén, a semellanza nas secuencias pode ser extremadamente baixa entre as proteínas que comparten a mesma estrutura. As estruturas de proteínas poden ser similares porque as proteínas diverxeron desde un antepasado común. Alternativamente, algúns pregamentos poden ser máis favorecidos que outros porque son arranxos estables de estruturas secundarias e algunhas proteínas poden converxer cara a estes pregamentos no decurso da evolución. Actualmente, hai determinadas unhas 90.000 estruturas en 3D de proteínas depositadas no PDB ( Protein Data Bank).^[32] Porén, este conxunto contén moitas estruturas moi similares ou idénticas. Todas as proteínas deberían ser clasificadas en familias estruturais para comprender as súas relacións evolutivas. Como as comparacións estruturais se fan mellor a nivel de dominios, desenvolvéronse moitos algoritmos para asignar automaticamente dominios en proteínas con estruturas 3D coñecidas (véxase máis abaixo a "Definición de dominio a partir de coordenadas estruturais").

A base de datos de dominios CATH clasifica os dominios en aproximadamente 800 familias de pregamento; dez deses pregamentos teñen numerosos membros e denomínanse "superpregamentos" (super-folds). Os superpregamentos defínense como pregamentos nos cales hai polo menos tres estruturas sen unha semellanza de secuencia significativa.^[33] O máis numeroso de todos é o superpregamento en barril α/β.

Proteínas multidominio

A maioría das proteínas xenómicas, ata unha proporción de dous terzos das mesmas nos organismos unicelulares e máis do 80% en metazoos, son proteínas multidominio orixinadas como resultado de eventos de duplicación xénica.^[34] Moitos dominios en estruturas multidominio puideron existir inicialmente como proteínas independentes. Moitos dos dominios das proteínas multidominio eucarióticas poden atoparse en procariotas como proteínas independentes.^[35] Por exemplo, os vertebrados teñen un polipéptido multiencimático que contén os módulos da GAR sintetase, AIR sintetase e GAR transformilase (GARs-AIRs-GARt; GAR: glicinamida ribonucleótido sintetase/transferase; AIR: aminoimidazol ribonucleótido sintetase). En insectos, o polipéptido aparece como GARs-(AIRs)2-GARt, en lévedos GARs-AIRs está codificado separadamente do GARt, e en bacterias cada dominio está codificado por separado.^[36]

Orixe

As proteínas multidominio probablemente apareceron por presión selectiva durante a evolución para crear novas funcións. Poden diverxer varias proteínas a partir de antepasados comúns por medio de diferentes combinacións e asociacións de dominios. As unidades modulares móvense frecuentemente dentro dun sistema ou entre sistemas biolóxicos por medio de mecanismos de intercambio xenético, que poden ser:

• transposición de elementos móbiles, que comprende a transferencia horizontal de xenes entre especies;^[37]
• rearranxos xenéticos importantes como inversións, translocacións, delecións e duplicacións;
• recombinación homóloga;
• esvaramento (slippage) da ADN polimerase durante a replicación do ADN.

Tipos de organización

Diferentes insercións de módulos do dominio PH similares (granate) en dúas proteínas distintas.

A organización multidominio máis simple observada en proteínas é a dun só dominio repetido en tándem.^[38] Os dominios poden interaccionar uns con outros (interacción dominio-dominio) ou permanecer illados, como doas dun rosario. A proteína muscular xigante titina de 30.000 residuos consta duns 120 dominios de tipo fibronectina III e tipo Ig.^[39] Nas serina proteases, un evento de duplicación xénica levou á formación dun encima de dous dominios de tipo barril β.^[40] Despois, as repeticións diverxeron tanto que xa non hai unha semellanza de secuencia obvia entre elas. O sitio activo está localizado nunha fenda entre os dous dominio barril β, nos cales os dous dominios contribúen con residuos funcionalmente importantes. Os mutantes obtidos por enxeñaría xenética da serina protease quimotripsina teñen certa actividade de proteinase mesmo cando os seus sitios activos foron anulados, polo que se postulou que ese evento de duplicación potención a actividade do encima.^[40]

Os módulos mostran frecuentemente distintas relacións de conectividade, como ilustran as cinesinas e transportadores ABC. O dominio motor das cinesinas pode estar en calquera dos extremos da cadea polipeptídica, que inclúe unha rexión superenrolada e un dominio para o cargamento.^[41] Os transportadores ABC están constituídos por ata catro dominios que constan de dous módulos non relacionados chamados casete de unión ao ATP e módulo de membrana integral, arranxados en varias combinacións.

Os dominios non só se recombinan, senón que hai moitos exemplos de que un dominio se insire noutro dominio. As semellanzas estruturais ou de secuencia con outros dominios demostran que os homólogos de dominios inseridos e parentais poden existir independentemente. Un exemplo son os "dedos" inseridos no dominio "palma" nas polimerases da familia Pol I.^[42] Como calquera dominio pode ser inserido noutro, debería haber sempre polo menos un dominio continuo nunha proteína multidominio. Esta é a principal diferenza entre as definicións de dominios estruturais e dominios evolutivos/funcionais. Un dominio evolutivo estará limitado a unha ou dúas conexións entre dominios, mentres que os dominios estruturais poden ter conexións ilimitadas, dentro dun criterio dado da existencia dunha parte central común. Poden asignarse varios dominios estruturais a un dominio evolutivo.

Os dominios son unidades autónomas de pregamento

Pregamento

Artigo principal: Pregamento das proteínas.

Desde os traballos iniciais de Anfinsen hai máis de corenta anos,^[19] o obxectivo de comprender completamente o mecanismo polo cal os péptidos se pregan rapidamente na súa conformación estable nativa permanece elusivo. Moitos estudos experimentais sobre o pregamento contribuíron a unha mellor comprensión do mecanismo, pero os principios que gobernan o pregamento das proteínas están aínda baseados principalmente no descuberto nos primeiros estudos sobre o pregamento. Anfinsen mostrou que o estado nativo dunha proteína é termodinamicamente estable, e a conformación está nun mínimo global da súa enerxía libre (ver tamén dogma de Anfinsen).

O pregamento é unha busca dirixida dun espazo conformacional que permite que a proteína se pregue nunha escala de tempo bioloxicamente factible. O paradoxo de Levinthal establece que se unha proteína de tamaño medio probase todas as posibles conformacións antes de atopar aquela que teña a menor enerxía, o proceso completo levaría miles de millóns de anos.^[43] Pero as proteínas normalmente se pregan en de 0,1 a 1000 segundos. Por tanto, o proceso de pregamento das proteínas debe ser dirixido dalgún modo a través de vías específicas de pregamento. As forzas que dirixen esta busca son probablemente unha combinación de influencias locais e globais cuxos efectos se senten en varios estadios da reacción.^[44]

Os avances nos estudos experimentais e teóricos mostraron que o pregamento pode verse en termos de paisaxes de enerxía,^[45][46] nas que a cinética do pregamento está considerada como unha organización progresiva dun conxunto de estruturas parcialmente pregadas a través das cales pasa a proteína no seu camiño cara á unha estrutura pregada. Isto foi descrito en termos dun funil de pregamento (folding funnel), no cal unha proteína non pregada ten un gran número de estados conformacionais dispoñibles e hai poucos estados dispoñibles para a proteína pregada. Un funil implica que para o pregamento das proteínas hai unha diminución na enerxía e unha perda de entropía cun incremento da formación dunha estrutura terciaria. A maior inclinación local do funil reflicte a existencia de trampas cinéticas, que corresponden á acumulación de intermediarios mal pregados. Unha cadea en pregamento progresa cara a menores enerxías libres intracadea ao incrementar a súa compacticidade. As opcións conformacionais das cadeas fanse de forma crecente máis estreitas finalmente cara a unha estrutura nativa.

Vantaxe dos dominios para o pregamenteo das proteínas

A organización de proteínas grandes en dominios estruturais supón unha vantaxe para o pregamento das proteínas, xa que cada dominio pode pregarse individualmente, acelerando o proceso de pregamento e reducindo unha combinación potencialmente grande de interaccións entre residuos. Ademais, dada a distribución aleatoria observada de residuos hidrofóbicos nas proteínas,^[47] a formación de dominios parece ser unha solución óptima para que as proteínas grandes agochen os seus residuos hidrofóbicos e manteñan na superficie os residuos hidrófilos.^[48][49]

Porén, o papel de interaccións interdominios no pregamento das proteínas e na enerxética da estabilización da estrutura nativa, probablemente é diferente para cada proteína. No lisozima de T4, a influencia dun dominio noutro é tan forte que toda a molécula é resistente á clivaxe proteolítica. Neste caso, o pregamento é un proceso secuencial no que cómpre que primeiro o dominio C-terminal se pregue independentemente nun paso inicial, e despois os outros dominios requiren a presenza do dominio C-terminal pregado para o pregamento e estabilización.^[50]

O pregamento dun dominio illado pode ter lugar á mesma velocidade ou ás veces máis rápido que o do dominio integrado,^[51] o que suxire que durante o pregamento poden ocorrer interaccións non favorables co resto da proteína. Varios argumentos suxiren que o paso máis lento no pregamento de grandes proteínas é o emparellamento dos dominio pregados.^[27] Isto é así porque os dominios non se pregan de forma enteiramente correcta ou porque os pequenos axustes necesarios para a súa interacción son enerxeticamente desfavorables,^[52] como a eliminación de auga da interface entre dominios.

Definición dos dominios a partir de coordenadas estruturais

A importancia dos dominios como bloques de construción estruturais e elementos da evolución fixo que se creasen moitos métodos para a súa identificación e clasificación en proteínas de estrutura coñecida. Os procedementos automáticos para unha asignación de dominios fiable son esenciais para a xeración de bases de datos de dominios, especialmente a medida que se incrementa o número de estruturas de proteínas coñecidas. Aínda que se poden determinar os límites dun dominio cunha inspección visual, a construción de métodos automatizados non é inmediata. Aparecen problemas cando se trata con dominios descontinuos ou moi asociados.^[53] O feito de que non haxa unha definición estándar de dominio significa que as asignacións de dominios varían enormemente, e cada investigador usa un conxunto único de criterios.^[54]

Un dominio estrutural é unha subestrutura compacta globular con máis interaccións nel que no resto da proteína.^[55] Xa que logo, un dominio estrutural pode ser determinado por dúas características visuais: a súa compacticidade e o seu grao de illamento.^[56] As medidas de compacticidade local en proteínas utilizáronse en moitos dos primeiros métodos para asignación de dominios^{[57][58][59][60]} e en varios dos métodos máis recentes.^{[25][61][62][63][64]}

Métodos

Un dos primeiros algoritmos^[57] usou un mapa de distancia Cα-Cα xunto cunha rutina de agrupamento xerárquico que consideraba as proteínas como formadas por varios pequenos segmentos de 10 residuos de lonxitude. Os segmentos iniciais estaban agrupados un a continuación do outro baseándose en distancias intersegmentarias; os segmentos coas distancias máis curtas eran agrupados e considerados como segmentos simples a partir dese momento. O agrupamento paso a paso incluía finalmente a proteína completa. O investigador N. Go^[60] tamén aproveitou o feito de que as distancias interdominios son normalmente máis grandes que as distancias intradominios; todas as posibles distancias Cα-Cα foron representadas como gráficos diagonais nos cales había distintos patróns para as hélices, cadeas estendidas e combinacións de estruturas secundarias.

O método de Sowdhamini e Blundell agrupa estruturas secundarias nunha proteína baseándose nas súas distancias Cα-Cα e identifica os dominios a partir do patrón no seus dendrogramas.^[53] Como o procedemento non considera a proteína como unha cadea continua de aminoácidos non hai problemas en tratar os dominios descontinuos. Os nodos específicos nestes dendrogramas son identificados como agrupamentos estruturais terciarios da proteína, estes inclúen tanto estruturas supersecundarias coma dominios. O algoritmo DOMAK utilízase para crear a base de datos de dominios 3Dee.^[62] Calcula o "valor de separación" ("split value") a partir do número de cada tipo de contacto cando a proteína se divide arbitrariamente en dúas partes. Este valor é grande cando as dúas partes da estrutura son distintas.

O método de Wodak e Janin^[65] estaba baseado nas áreas de interface calculadas entre dous segmentos de cadea repetidamente clivados en residuos situados en varias posicións. As áreas de interface eran calculadas ao comparar áreas de superficie dos segmentos clivados cos da estrutura nativa. As fronteiras dos dominios potenciais poden identificarse nun sitio onde a área de interface está nun mínimo. Outros métodos utilizaron medidas de accesibilidade ao solvente para calcular a compacticidade.^[25][66][67]

O algoritmo PUU^[16] incorpora un modelo harmónico utilizado para dinámicas interdominio aproximadas. O concepto físico que subxace é que ocorren moitas interaccións ríxidas dentro de cada dominio e as interaccións máis laxas ocorren entre dominios. Este algoritmo utilízase para definir dominios na base de datos de dominios FSSP (Families of structurally similar proteins).^[61]

Swindells (1995) desenvolveu un método chamado DETECTIVE para a identificación de dominios en estruturas proteicas baseado na idea de que os dominios teñen un interior hidrofóbico. Atopáronse deficiencias cando as partes centrais hidrofóbicas de diferentes dominios continúan pola rexión de interface.

RigidFinder é un novo método para a identificación de bloques ríxidos de proteínas (dominios e bucles) a partir de dúas conformacións diferentes. Os bloques ríxidos defínense como bloques nos que todas as distancias entre residuos están conservadas a través das conformacións.

Protestio et al. presentaron un método xeral de identificar dominios dinámicos, que son rexións da proteína que se comportan aproximadamente como unidades ríxidas no curso de flutuacións estruturais,^[68] e, entre outras aplicacións, foi tamén utilizado para comparar a consistencia das subdivisións de dominios baseadas na dinámica coas estándar baseadas na estrutura. O método, denominado PiSQRD, está dispoñible ao público en forma de servidor web.^[69] Este permite aos usuarios subdividir optimamente proteínas multiméricas ou de cadea simple en dominios case ríxidos^[68][69] baseados nos modos colectivos de flutuación do sistema. Por defecto estes calcúlanse por medio dun modelo de rede elástica;^[70] alternativamente o usuario pode subir espazos dinámicos esenciais precalculados.

Exemplos de dominios

• Repeticións Armadillo: denominadas así pola proteína Armadillo de tipo β-catenina da mosca da froita Drosophila melanogaster.
• Dominio de cremelleria de leucina básica (dominio bZIP): que se encontra en moitas proteínas que se unen ao ADN de eucariotas. Unha parte do dominio contén unha rexión que media propiedades de unión ao ADN específicas de secuencia, e a cremalleira de leucina cómpre para a dimerización de dúas rexións para a unión ao ADN. A rexión de unión ao ADN consta de varios aminoácidos básicos como a arxinina e a lisina.
• Repeticións de cadherina: As cadherinas funcionan como proteínas de adhesión celular dependentes de Ca²⁺. Os dominios de cadherina son rexións extracelulares que median a unión homofílica célula-célula entre cadherinas situadas na superficie de células adxacentes.
• Dominio efector de morte (DED, Death-efector domain): permite a unión proteína-proteína por interaccións homotípicas (DED-DED). As proteases caspases desencadean a apoptose por medio de fervenzas proteolíticas. A pro-caspase-8 e a pro-caspase-9 únense a moléculas específicas adaptadoras por medio de dominios DED e isto orixina a activación das caspases.
• Man EF: un motivo estrutural hélice-xiro-hélice que se encontra en cada dominio estrutural da proteína de sinalización calmodulina e na proteína muscular troponina C.
• Dominios de tipo inmunoglobulina: encóntranse en proteínas da superfamilia das inmunoglobulinas (IgSF).^[71] Conteñen uns 70-110 aminoácidos e clasifícanse en diferentes categorías (IgV, IgC1, IgC2 e IgI) de acordo co seu tamaño e función. Posúen un pregamento característico no cal dúas follas beta forman un "sándwich" que se estabiliza polas interaccións entre cisteínas conservadas e outros aminoácidos cargados. Son importantes para as interaccións proteína-proteína en procesos de adhesión celular, activación celular, e recoñecemento celular. Estes dominios encóntranse comunmente en moléculas que desempeñan funcións no sistema inmunitario.
• Dominio para a unión á fosfotirosina (PTB): os dominios PTB xeralmente se unen a residuos de tirosina fosforilados. Atópanse a miúdo en proteínas de transdución de sinais. A especificidade de unión do dominio PTB está determinada por residuos para o extremo amino terminal da fosfotirosina. Exemplos: os dominios PTB que conteñen SHC (Src homology 2 domain-containing) e IRS-1 (Insulin Receptor Substrate-1) únense á secuencia NPXpY. As proteínas que conteñen PTB como SHC e IRS-1 son importantes para a resposta á insulina das células humanas.
• Dominio de homoloxía de pleckstrina (PH): Os dominios PH únense a fosfoinosítidos cunha elevada afinidade. Observouse especificidade polos fosfoinosítidos PtdIns(3)P, PtdIns(4)P, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(4,5)P2, e PtdIns(3,4,5)P3. Como os fosfoinosítidos son secuestrados en varias membranas celulares (debido á súa longa cola lipófila) os dominios PH xeralmente causan o recrutamento da proteína en cuestión nunha membrana onde a proteína pode exercer unha certa función na sinalización celular, reorganización do citoesqueleto ou tráfico de membranas.
• Dominio SH2 (Src homology 2 domain): os dominios SH2 encóntranse a miúido en proteínas de transdución de sinais. Os dominios SH2 serven para unirse á tirosina fosforilada (pTyr). Denomínanse así polo dominio para a unión á tirosina do oncoxene src viral, que é dunha tirosina quinase. (Ver tamén dominio SH3).
• Dominio para a unión ao ADN dedo de cinc (ZnF_GATA): as proteínas que conteñen o dominio ZnF_GATA son tipicamente factores de transcrición que xeralmente se unen á secuencia de ADN [AT]GATA[AG] dos promotores.

Dominios de función descoñecida

Unha grande fracción dos dominios teñen funcións descoñecidas. Un dominio de función descoñecida é un dominio proteico para o que non se determinou unha función. Estas familias foron reunidas na base de datos Pfam utilizando para elas o prefixo DUF (domain of unknown function) seguido dun número; por exemplo DUF2992 e DUF1220. Actualmente hai unhas 3.000 familias DUF na base de datos Pfam que representan un 20% das familias coñecidas.^[72]