LMNA

LMNAは、ヒトではLMNA遺伝子にコードされるタンパク質である。ラミンA/Cとしても知られ^[5][6][7]、ラミンAやラミンCはこのLMNA遺伝子から発現する。ラミンA/Cはラミンファミリーに属する。

LMNA
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1IFR, 1IVT, 1X8Y, 2XV5, 2YPT, 3GEF, 3V4Q, 3V4W, 3V5B
識別子
記号	LMNA, CDCD1, CDDC, CMD1A, CMT2B1, EMD2, FPL, FPLD, FPLD2, HGPS, IDC, LDP1, LFP, LGMD1B, LMN1, LMNC, LMNL1, PRO1, lamin A/C, MADA, A-type lamin
外部ID	OMIM: 150330 MGI: 96794 HomoloGene: 41321 GeneCards: LMNA
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 1番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 156,082,573 bp[1] 終点 156,140,081 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 3番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 88,387,454 bp[2] 終点 88,417,263 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • 構造分子活性 • 血漿タンパク結合 • identical protein binding 細胞の構成要素 • 核ラミナ • 細胞質基質 • nuclear speck • lamin filament • perinuclear region of cytoplasm • 中間径フィラメント • 細胞核 • 細胞外マトリックス • 核膜 • 核質 • nuclear envelope 生物学的プロセス • regulation of cell migration • nucleus organization • establishment or maintenance of microtubule cytoskeleton polarity • negative regulation of release of cytochrome c from mitochondria • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway • 筋発生 • regulation of protein localization to nucleus • IRE1-mediated unfolded protein response • mitotic nuclear membrane disassembly • protein localization to nucleus • mitotic nuclear membrane reassembly • ventricular cardiac muscle cell development • cellular response to hypoxia • positive regulation of gene expression • negative regulation of mesenchymal cell proliferation • nuclear envelope organization • negative regulation of cell population proliferation • regulation of telomere maintenance • negative regulation of cardiac muscle hypertrophy in response to stress • protein import into nucleus • タンパク質安定性の制御 • positive regulation of histone H3-K9 trimethylation 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	4000	16905
Ensembl	ENSG00000160789	ENSMUSG00000028063
UniProt	P02545,A0A0C4DGC5	P48678
RefSeq (mRNA)	NM_001257374 NM_001282624 NM_001282625 NM_001282626 NM_005572 NM_170707 NM_170708	NM_001002011 NM_001111102 NM_019390
RefSeq (タンパク質)	NP_001244303 NP_001269553 NP_001269554 NP_001269555 NP_005563 NP_733821 NP_733822	NP_001002011 NP_001104572 NP_062263
場所 (UCSC)	Chr 1: 156.08 – 156.14 Mb	Chr 1: 88.39 – 88.42 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

機能

正常細胞でのラミンAの生合成と、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群の患者でみられる成熟ラミンAの形成不全。

核ラミナは核膜の内膜に隣接して存在する、タンパク質による2次元マトリックスである。このマトリックスを構成しているのがラミンファミリーのタンパク質であり、これらのタンパク質は進化の過程で高度に保存されている。有糸分裂の間、ラミンタンパク質がリン酸化されることで、ラミナのマトリックスは可逆的な解体が行われ、核膜は解体される。ラミンタンパク質は核の安定性、クロマチン構造や遺伝子発現に関与していると考えられている。脊椎動物のラミンはAとBという2つのタイプからなる。LMNA遺伝子は選択的スプライシングが行われ、複数のA型ラミンのアイソフォームがコードされている^[8]。

有糸分裂の初期には、核ラミンは特定のセリン残基がリン酸化され、ラミン中間径フィラメントの脱重合が引き起こされる。リン酸化されたラミンB二量体がイソプレニル基を介して核膜に結合したままであるのに対し、ラミンAはイソプレニル基によって核膜へ標的化されるものの、膜に到着した後に切断が行われ、膜への結合は自身やLAP1など他の膜結合タンパク質とのタンパク質間相互作用を介したものであると考えられる^[9]。

ラミンAはファルネシル化や2段階のタンパク質分解などによるプロセシングが行われるが、ZMPSTE24（英語版）が欠乏している場合、ラミンのプロセシングの最終段階であるファルネシル化フラグメントの切除が起こらず、そのためファルネシル化プレラミンAが蓄積する。ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群では、プレラミンAに50アミノ酸（アミノ酸607–656番残基）の欠失が生じており、2度目のタンパク質分解による切断部位が除去されている。そのため、成熟したラミンAは形成されず、ファルネシル化変異型プレラミンA（プロジェリン）が細胞内に蓄積する^[10]。

臨床的意義

野生型（左）と変異型（右）のラミンAのIgフォールド。PDB: 1IFR​。通常アルギニン527番残基（青）はグルタミン酸537番残基（マゼンタ）と塩橋を形成しているが、R527L置換によってこの相互作用は破壊される（ロイシンは短すぎでグルタミン酸まで到達できない）。表面モデル（上）とリボン図（下）表示^[11]。

LMNA遺伝子の変異は、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、家族性部分型リポジストロフィー（英語版）、肢帯型筋ジストロフィー（英語版）、拡張型心筋症（英語版）、シャルコー・マリー・トゥース病、拘束性皮膚障害（英語版）を含む、いくつかの疾患と関係している。切り詰められた形のラミンA変異体は一般にプロジェリンとして知られ、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群を引き起こす^[12][13]。これまでに多数のSNPが知られている^[14]。これらによって、mRNAやスプライシング、またはタンパク質のレベル（Arg471Cys^[15]、Arg482Gln^[16]、Arg527Leu^[17]、Arg527Cys^[18]、Ala529Val^[19]など）で変化が生じる。

DNA損傷

DNAの二本鎖損傷は、相同組換え（HR）または非相同末端結合（NHEJ）のいずれかの過程で修復される。LMNAはHRとNHEJに重要な役割を果たすタンパク質のレベルを維持することで、遺伝的安定性を促進する^[20][21]。プレラミンAの成熟に欠陥を有するマウス細胞ではDNA損傷と染色体異常が増加し、DNA損傷試薬に対する感受性が上昇する^[22]。プロジェリアでは、LMNAの欠陥のためDNA修復が不十分となり、早老の症状が引き起こされる可能性がある（老化のDNA損傷理論（英語版）を参照）。

相互作用

LMNAは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• ALOX12（英語版）^[23]
• EMD^{[24][25][26][27]}
• NARF（英語版）^[28]
• SREBF1（英語版）^[29]
• TMPO（英語版）^[30][31]
• ZNF239（英語版）^[32]
• SIRT1（英語版）^[33]