Fenobarbital

Fenobarbital, luminal (łac. Phenobarbitalum) – organiczny związek chemiczny, fenylowo–etylowa pochodna kwasu barbiturowego. Stosowany jako środek o bardzo silnym działaniu nasennym i uspokajającym, należy do grupy barbituranów. Ma również silne i długotrwałe działanie przeciwdrgawkowe. W dużych dawkach indukuje długi sen z okresem ponarkotycznym^[6]Wprowadzony do lecznictwa w 1912 roku przez firmę farmaceutyczną Bayer pod nazwą handlową Luminal. Działanie opiera się na interakcji z kompleksem receptora GABA. Fenobarbital, jak i inne barbiturany, powoduje zwiększenie powinowactwa receptora do endogennych ligandów. Wpływa także bezpośrednio na kanał chlorkowy. W ten sposób prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej neuronu i tłumi jego aktywność.

Fenobarbital

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 5-etylo-5-fenylopirymidyno-2,4,6(1H,3H,5H)-trion Inne nazwy i oznaczenia farm. Phenobarbitalum, Luminalum, Acidum phenylaethylbarbituricum, Phenobarbitalum natricum, Phenobarbitalum natrium, Natrium phenylaethylbarbituricum inne kwas 5-etylo-5-fenylobarbiturowy
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C12H12N2O3
Masa molowa	232,24 g/mol
Wygląd	biały lub prawie biały, krystaliczny proszek, lub bezbarwne kryształy[1], bez zapachu[2]
Identyfikacja
Numer CAS	50-06-6 57-30-7 (sól sodowa)
PubChem	4763
DrugBank	DB01174
SMILES CCC1(C(=O)NC(=O)NC1=O)C2=CC=CC=C2
InChI InChI=1S/C12H12N2O3/c1-2-12(8-6-4-3-5-7-8)9(15)13-11(17)14-10(12)16/h3-7H,2H2,1H3,(H2,13,14,15,16,17) InChIKey DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 1,11 g/l[3][4] w innych rozpuszczalnikach etanol: łatwo[1] eter dietylowy: rozpuszczalny[2] chloroform: słabo[2] Temperatura topnienia 174–178 °C[1][3][4][5] logP 1,47[3] Kwasowość (pKa) pKa1 = 7,3; pKa2 = 11,8[3]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Niebezpieczeństwo Zwroty H H301, H317, H351, H360D Zwroty P P201, P280, P301+P310, P308+P313 Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanej karty charakterystyki Toksyczny (T) Zwroty R R61, R25, R40, R43 Zwroty S S53, S36/37, S45 Numer RTECS CQ6825000 Dawka śmiertelna LD50 88 mg/kg (mysz, dootrzewnowo)
Podobne związki
Podobne związki	kwas barbiturowy
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	N03 AA02
Legalność w Polsce	substancja psychotropowa grupy IV-P
Stosowanie w ciąży	kategoria B (tabletki) kategoria D (iniekcje)
Farmakokinetyka Działanie nasenne, uspokajające, przeciwdrgawkowe Biodostępność >95% Okres półtrwania 53–118 h (dorośli) 60–180 h (dzieci) Wiązanie z białkami osocza i tkanek 20–45% Metabolizm wątrobowy Wydalanie z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie, dożylnie, doodbytniczo, domięśniowo

Działanie

Barbiturany modyfikują przewodnictwo jonów Na⁺, Cl⁻ i Ca²⁺. Działają niezależnie od GABA przez swoje miejsce rozpoznawcze (receptor GABA-A), bezpośrednio stymulując przepływ anionów Cl⁻. Ta niezależność pozwala kwasowi γ-aminomasłowemu (GABA) doprowadzać prawie bez ograniczenia do bardzo głębokiego i długotrwałego hamowania wielu podstawowych funkcji mózgu. Nasilają hamowanie zarówno presynaptyczne, jak i postsynaptyczne. Wiąże się z receptorem GABA–A (nie wiąże się z GABA-C). Przedłuża okres otwarcia kanału Cl⁻ w receptorze GABA–A (Benzodiazepiny zwiększają częstotliwość otwarcia kanału Cl⁻).

Wywiera działanie przez wpływ na kompleks receptorowy GABA związany z kanałem dla jonów Cl⁻, po związaniu z kompleksem receptorowym powoduje nasilenie hamowania GABA-ergicznego w wyniku zwiększonego napływu jonów chlorkowych do wnętrza neuronu. Blokuje zależny od napięcia kanał wapniowy. Prawdopodobnie zaburza równowagę między procesami pobudzania a hamowania neuronów w różnych strukturach mózgu, poprzez nasilenie blokującego wpływu GABA na przekaźnictwo nerwowe (receptory GABA-A). Fenobarbital działa hamująco na neurony układu limbicznego, tworu siatkowatego w mózgu, a także podwzgórza, upośledza przekazywanie bodźców do kory mózgowej z tych struktur. Fenobarbital wzmacnia efekt hamujący neuroprzekaźnika GABA a podany w wysokich dawkach działa jak analog GABA. Jest jednym z modulatorów receptora GABA-A. Redukuje pobudzający wpływ glutaminianów.

Eliminacja: ok. 25% przez nerki w postaci niezmienionej (większy odsetek przy moczu alkalicznym lub przy poliurii), reszta metabolizowana w wątrobie. Poziom leczniczy w osoczu 15–40 mg/l.

Wskazania

Napady ogniskowe, lek przeciwdrgawkowy drugiego wyboru przy napadach grand mal, najczęściej w kombinacji. Serie wielkich napadów, stan padaczkowy grand mal: lek drugiego wyboru, jeżeli fenytoina, diazepam lub klonazepam nie są skuteczne. Lek nasenny. Powoduje również zmniejszenie poziomu bilirubiny we krwi. Skuteczne jest również podawanie fenobarbitalu w żółtaczce fizjologicznej noworodków ze względu na zdolność indukowania układu metabolizującego bilirubinę niesprzężoną.

Przeciwwskazania

• choroba wieńcowa
• miastenia
• zatrucie alkoholem lub lekami uspokajającymi
• ostra porfiria wątrobowa
• ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby
• wstrząs
• stan astmatyczny
• ciąża
• okres karmienia.

Dawkowanie

• dożylnie 100 mg powoli w ciągu co najmniej 4 min
• perfusor: 600 mg na 50 ml 0,9% NaCl, podawać 0,2–0,4 mg/kg m.c./godz. = 12–24 mg/godz. = 12-24 ml/godz. dla pacjenta 60 kg m.c.
• maksymalna dawka dzienna 600 mg
• domięśniowo maksymalnie 800 mg/d jako okresowa ochrona przed atakami, jeżeli doustne podanie innych leków przeciwpadaczkowych nie jest możliwe (np. z powodu zabiegu).

Objawy niepożądane

Możliwe działania niepożądane:

• niewydolność serca
• hipotermia po dużych dawkach
• zaparcie.

Przy długotrwałym podawaniu:

• osteopatia (niedobór witaminy K)
• u noworodków matek leczonych fenobarbitalem niedokrwistość megaloblastyczna (niedobór kwasu foliowego)
• polyfibromatosis (przykurcz Dupuytrena, bolesna sztywność barku)
• dysforia
• zaburzenia świadomości
• stany podniecenia
• spowolnienie reakcji
• paradoksalne reakcje
• wysypki
• bóle głowy
• wstrząs
• bradykardia
• zaburzenia wzroku.

Wywołuje nowotwory u myszy i szczurów. Możliwy karcynogen dla człowieka (klasyfikacja IARC: 2B)^[7].

Interakcje

Inne ośrodkowo działające leki i alkohol powodują wzmocnienie działania uspokajającego fenobarbitalu. Równoczesne stosowanie kwasu walproinowego powoduje podwyższenie poziomu fenobarbitalu w osoczu wskutek zwolnionej eliminacji.

Indukcja enzymatyczna -» przyspieszony rozkład hormonów steroidowych (doustne środki antykoncepcyjne, kortykosteroidy), inne leki przeciwpadaczkowe, dikumarol, izoniazyd, chloramfenikol i wiele innych.

Zatrucia ostre

Przedawkowanie wywołuje głęboki sen, a następnie śpiączkę wraz z niebezpieczeństwem porażenia układu oddechowego. Niekiedy daje się zauważyć tzw. hippus, swoisty objaw fenobarbitalu polegający na nagłym rozszerzeniu, a następnie zwężeniu źrenic. Fenobarbital przyjęty jednorazowo w dawce 1 g może spowodować zgon, dawka śmiertelna wynosi średnio 4 g. Leczenie polega głównie na przyspieszeniu eliminacji leku z organizmu poprzez diurezę z alkalizacją, hemodializę lub hemoperfuzję oraz wspomaganiu krążenia i oddychania (drenaż dróg oddechowych, tlenoterapia).

Uwagi

Przy dużych dawkach fenobarbital ma ujemny wpływ na serce. Zaleca się oznaczanie poziomu fenobarbitalu w osoczu.

Obecnie, jako lek nasenny i uspokajający fenobarbital nie jest zalecany.

Preparaty – Polska

W Polsce dostępne są preparaty proste Phenobarbitalum (subst. do receptury aptecznej) i Luminalum (tabletki lub czopki) oraz preparaty złożone:

• Bellergot, tabl. (luminal + winian ergotaminy + wyciąg z pokrzyku wilczej jagody)
• Milocardin, krople doustne (luminal + bromural + olejek z mięty pieprzowej + olejek chmielowy); wycofany z obrotu^[8].