HHIPL1

HHIP-oliki protein 1 (HHIPL1), znan i kao HHIP2, je protein koji je kod ljudi kodiran genom HHIPL1 na hromosomu 14.^[5] Nije značajno eksprimiran u mnogim tipovima tkiva i ćelija, ^[6] iako je HHIPL1-ova iRNK otkrivena u ćelijama koštanih trabekula.^[7] Little is known about the precise biological function of HHIPL1, but the protein has been linked to adenomas.^[8] Gen HHIPL1 također sadrži jedan od 27 jednonukleotidnih polimorfizama povezanih sa povećanim rizikom od bolesti koronarnih arterija.^[9]

HHIPL1
Identifikatori
Aliasi	HHIPL1
Vanjski ID-jevi	MGI: 1919265 HomoloGene: 81985 GeneCards: HHIPL1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 14 (čovjek)[1] Bend 14q32.2 Početak 99,645,129 bp[1] Kraj 99,680,569 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 12 (miš)[2] Bend 12|12 F1 Početak 108,272,529 bp[2] Kraj 108,297,128 bp[2]
Ontologija gena Molekularna funkcija • scavenger receptor activity • catalytic activity • molekularna funkcija Ćelijska komponenta • extracellular region • membrana • ćelijska komponenta Biološki proces • receptor-mediated endocytosis • GO:0022610 biološki proces • vesicle-mediated transport • Endocitoza Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	84439	214305
Ensembl	ENSG00000182218	ENSMUSG00000021260
UniProt	Q96JK4	Q14DK5
RefSeq (mRNK)	NM_001127258 NM_032425 NM_001329411	NM_001044380
RefSeq (bjelančevina)	NP_001120730 NP_001316340 NP_115801	NP_001037845
Lokacija (UCSC)	Chr 14: 99.65 – 99.68 Mb	Chr 12: 108.27 – 108.3 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 782 aminokiseline, a molekulska težina 86.731 Da.

10		20		30		40		50
MARARAGALL		ALWVLGAAAH		PQCLDFRPPF		RPTQPLRLCA		QYSDFGCCDE
GRDAELTRRF		WALASRVDAA		EWAACAGYAR		DLLCQECSPY		AAHLYDAEDP
FTPLRTVPGL		CQDYCLDMWH		KCRGLFRHLS		TDQELWALEG		NLARFCRYLS
LDDTDYCFPY		LLVNKNLNSN		LGHVVADAKG		CLQLCLEEVA		NGLRNPVAMV
HARDGTHRFF		VAEQVGLVWA		YLPDRSRLGK		PFLNISRVVL		TSPWEGDERG
FLGIAFHPSF		QHNRRLYVYY		SVGIRSSEWI		RISEFRVSED		DENAVDHSSE
RIILEVKEPA		SNHNGGQLLF		GDDGYLYIFT		GDGGMAGDPF		GTFGNAQNKS
ALLGKVLRID		VDRKERGLPY		GIPPDNPFVG		DPAAQPEVYA		LGVRNMWRCS
FDRGDPSSGT		GRGRLFCGDV		GQNKFEEVDV		VERGGNYGWR		AREGFECYDR
SLCANTSLND		LLPIFAYPHT		VGKSVTGGYV		YRGCEYPNLN		GLYIFGDFMS
GRLMSLQENP		GTGQWQYSEI		CMGHGQTCEF		PGLINNYYPY		IISFGEDEAG
ELYFMSTGEP		SATAPRGVVY		KIIDASRRAP		PGKCQIQPAQ		VKIRSRLIPF
VPKEKFIPKT		RSTPRPTARA		PTRAPRRGRP		TAAPPAPTPR		PARPTQQPGS
RRGGGRRRGR		LNSASRAFRD		GEVRLVRPAG		LSSGSGRVEV		FVGGRWGTVC
DDSWNISGAA		VVCRQLGFAY		AVRAVKRAEF		GQGGSLPILL		DDVRCAGWER
NLLECQHNGV		GTHNCEHDED		AGVVCSHQNP		DL

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Struktura

Gen

Gen HHIPL1 nalazi se na hromosomu 14 na pojasu 14q32 i sadrži 13 egzona.^[5] Ovaj gen proizvodi dvije izoforme putem alternativne prerade.^[10]

Protein

Ovaj protein pripada porodici HHIP i jedan je od tri njena člana pronađena kod ljudi.^[10] HHIPL1 sadrži SRCR proteinski domen i N-krajev signalni peptid.^[7][10] Obrada signalnog peptida dovodi do sekrecije ovog proteina. Kao član HHIP-a, sadrži i konzervirani HHIP-homologni (HIPH) domen, koji se sastoji od 18 cisteinskih ostataka.^[7]

Funkcija

Funkcija HHIPL1 nije poznata. Sljedeći odjeljak odnosi se na funkciju HHIP-a.

Funkcija HHIP-a nije dobro poznata, ali se pokazalo da je usko povezana s funkcijom pluća. Izbacivanje HHIP-a kod miševa je neonatusno smrtonosno, zbog neispravnog grananja u plućima.^[11][12] Pokazalo se da heterozigotni nokaut HHIP-a doprinosi težim emfizemima induciranim cigaretnim dimom, u poređenju sa miševima divljeg tipa.^[13] Nadalje, u plućima heterozigotnih miševa, pronađen je povećani spontani emfizem i oksidativni stres.^[14] I nivo ekspresije i pojačavačka aktivnost HHIP smanjena je u hroničnoj opstruktivnoj plućnnoj bolesti (COPD), što ukazuje na zaštitnu ulogu HHIP-a u patogenezi HOBP-a.^[15]

Studije povezanosti genoma identificirale su hromosomaku regiju 14q32 kao mjesto za oboljenje koronarnih arterija. Varijante povezane s bolešću spadaju pod kontrolu do sada neokarakteriziranog gena HHIPL1 , a koji kodira homolog sekvence antagonista ježeve signalizacije. Funkcija HHIPL1 i njegova uloga u aterosklerozi nisu poznati. Ispitana je ćelijska lokalizacija HHIPL1, interakcija sa zvučnim SHH i utjecaj na signalizaciju ježa. Ekspresija HHIPL1 izmjerena je ljudskimim ćelijama bitnim za bolest koronarnih arterija, a lokalizacija proteina procijenjena je kod miševa divljeg tipa i Apoe –/– (s nedostatkom apolipoproteina E). Fenotipovi ćelija glatkih mišića ljudske aorte i signalizacija ježa istraženi su nakon nokdauna gena. Generirani su miševi Hhipl1 –/–i prikupljene su ćelije glatkih mišića aorte za fenotipsku analizu i procjenu signalne aktivnosti ježa. Miševi Hhipl1 –/–uzgajani su i na Apoe –/–i na Ldlr –/– (nokaut sojevima s nedostatkom lipoproteinskih receptora), a opseg ateroskleroze je kvantificiran nakon 12 sedmica prehrane s puno masti. sastav i sadržaj kolagena u aortnim plakovima procijenjeni su imunohistohemijom.

Rezultati in vitro analize otkrili su da je HHIPL1 izlučeni protein koji stupa u interakciju sa SHH i povećava signalnu aktivnost ježnog proteina. Ekspresija HHIPL1 otkrivena je u ljudskim ćelijama glatkih mišića i glatkim mišićima unutar aterosklerotičnih plakova miševa Apoe –/–. Ekspresija Hhipl1 povećavala se s napredovanjem bolesti u korijenima aorte miševa Apoe –/–. Proliferacija i migracija smanjene su u nokaut-mišića Hhipl1 i nokauntnih ćelija aorte HHIPL1, a u ćelijama s nedostatkom HHIPL1-a smanjena je signalizacija ježa. [Nokaut Hhipl1 uzrokovao je smanjenje > 50% tereta ateroskleroze i na apoe –/– i na Ldlr –/– pozadini nokauta, a lezije su karakterizirane smanjenim sadržajem glatkih mišićnih ćelija.^[16] Zaključeno je da je HHIPL1 izlučeni proaterogeni protein koji pojačava ježevu signalizaciju i regulira proliferaciju i migraciju ćelija glatkih mišića. Inhibicija funkcije proteina HHIPL1 mogla bi ponuditi novu terapijsku strategiju za bolest koronarnih arterija.

Klinički značaj

Metilacija DNK jedna je od nekoliko epigenetičkih modifikacija prepoznatih kao obilježja tumorigeneze. U istraživanju genoma specifičnih za podtip specifičnih epigenomnih promjena u adenomu, gen HHIPL1 bio je hipermetiliran u 12 od 13 nefunkcionalnih (NF) adenoma, kao i u adenomima koji luče hormon rasta (GH) i prolektin. Prema tome, HHIPL1 može poslužiti kao biomarker za predviđanje ili karakterizaciju tumorskih obrazaca rasta.^[8] Za razliku od drugog člana ljudske porodice gena HHIP, HHIP, koji se smatra farmakogenomskim ciljem na poljima onkologije i vaskularne medicine, HHIPL1 još nije prijavljen s takvim potencijalom.^[7]

Pored toga, u kardiovaskularno oblasti, HHIPL1 je povezan s CAD u Evropljana, Južnoazijata i populacije Japanaca.^[17][18] However, in another study based on a Japanese population, the association failed to be replicated, suggesting that this association is population-specific.^[19]

Klinički marker

Studija rezultata procjene genetičkog rizika sa više lokusa, zasnovana na kombinaciji 27 lokusa, uključujući gen HHIFL1, identificirala je osobe s povećanim rizikom za incidente i ponavljajuće događaje bolesti koronarnih arterija, kao i povećanu kliničku korist od terapije statinima. Studija se temeljila na zajedničkoj kohortnoj studiji (studija Malmo Diet and Cancer) i četiri dodatna randomizirana kontrolirana ispitivanja kohorti primarne prevencije (JUPITER i ASCOT) i kohorti sekundarne prevencije (CARE and PROVE IT-TIMI 22).^[9]