GLC1A
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Miocilin glukokortikoidnog odgovora inducibilne trabekulske mreže (TIGR), znan i kao MYOC, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom MYOC sa hromosoma 1.[5][6] Mutacije u MYOC su glavni uzrok glaukoma.
Remove ads
Lokacija gena
Citogenetička lokacija ljudskog MYOC gen je na dugom (q) kraku hromosoma 1, konkretno na poziciji 24.3 (1q24.3).[7] Molekulska lokacija gena počinje na bp 171,635.417 i završava na bp 171,652.630 hromosoma 1 (Napomena: GRCh38.p12) (assembly).
Obilježja proteina
Miocilin je protein težine 55 kDa (504 aminokiselina) i ukupna kiselost je za prvi gen koji je povezan sa primarnim glaukom otvorenog ugla (POAG).[5]
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 504 aminokiseline, a molekulska težina 56.972 Da.[8]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MRFFCARCCS | FGPEMPAVQL | LLLACLVWDV | GARTAQLRKA | NDQSGRCQYT | ||||
| FSVASPNESS | CPEQSQAMSV | IHNLQRDSST | QRLDLEATKA | RLSSLESLLH | ||||
| QLTLDQAARP | QETQEGLQRE | LGTLRRERDQ | LETQTRELET | AYSNLLRDKS | ||||
| VLEEEKKRLR | QENENLARRL | ESSSQEVARL | RRGQCPQTRD | TARAVPPGSR | ||||
| EVSTWNLDTL | AFQELKSELT | EVPASRILKE | SPSGYLRSGE | GDTGCGELVW | ||||
| VGEPLTLRTA | ETITGKYGVW | MRDPKPTYPY | TQETTWRIDT | VGTDVRQVFE | ||||
| YDLISQFMQG | YPSKVHILPR | PLESTGAVVY | SGSLYFQGAE | SRTVIRYELN | ||||
| TETVKAEKEI | PGAGYHGQFP | YSWGGYTDID | LAVDEAGLWV | IYSTDEAKGA | ||||
| IVLSKLNPEN | LELEQTWETN | IRKQSVANAF | IICGTLYTVS | SYTSADATVN | ||||
| FAYDTGTGIS | KTLTIPFKNR | YKYSSMIDYN | PLEKKLFAWD | NLNMVTYDIK | ||||
| LSKM |
Proteinska struktura
Protein se sastoji od dva preklopna domena, domen sličan leucinskom zatvaraču na N-terminalu i domen nalik olfaktomedinu na C-terminalu. |Poznato je da domen na N-terminalu ima 77,6% homologije sa miozinskim teškim lancem Dictyostelium discoideum i 25% homologije sa teškim lancem srčanog β-miozina.[6][9] Gen kodira putem tri različita egzona, od kojih se svaki sastoji od različitih strukturnih i funkcionalnih domena.[10]
N-terminal kodiran je egzonom 1 i sadrži leucinski zatvarač, strukturni motiv koji se sastoji od 50 aminokiselinskih ostataka (117–169 aminokiselina),[9] a motiv je na α-heliku, koji pojačava vezivanje proteina. Naziv domena nastaje zbog pojave leucina, a arginin se periodično ponavlja na α-heliksu.[9][10] Leucinska rajsferšlus domena također sadrži miocilin-miocilin interakcije između aminokiselinskih ostataka 117-166.[11] Egzon 2 kodira centralni region proteina na aminokiselinskim ostacima 203–245; međutim, u ovoj regiji nisu pronađeni strukturni ili funkcionalni domeni. Egzon 3 kodira C-terminal miocilina i otkriveno je da sadrži domen sličan olfaktomedinu.[12] Olfaktomedin je protein vanćelijskog matriksa bez definirane uloge, ali se u izobilju nalazi u olfaktornom neuroepitelu.[12] U proteinu miocilina, domen se sastoji od jednr disulfidne veze koja povezuje dva cisteinska ostatka (245 i 433 aminokiseline).[13]
Lokalizacija proteina
Miocilin je specifično lociran u cilijarnom korijenu i baznom tijelu koje se povezuje sa cilijama fotoreceptorskih ćelija u grubpm endoplazmatskom retikulumu. Unutarćelijski raspoređeni protein se obrađuje u endoplazmatskom retikulumu (ER) i izlučuje se u staklasto tijelo.[14] Unosi se samo u trabekulsku mrežu mitohondrija. U vanćelijskom prostoru, pojavljuje se u ćelijama trabekulne mreže, neuobičajenim mehanizmom koji je povezan sa vezikulama sličnim egzosomima. Miocilin nalazi se u Golgijevom aparatu fibroblasta rožnjače i endotelnim ćelijama Schlemmovog kanala.[15][16]
Remove ads
Prerfada proteina
Nekoliko izoformi nastaje zbog posttranslacijskih modifikacija prerada uključujući glikozilaciju i palmitoilaciju.[17] Gen se podvrgava N-glikozilaciji na Asn-Glu-Ser mjestu (57–59 aminokiselina) i O-glikozilaciji u cijelom proteinu na Ser-Pro, Pro-Ser, Thr-Xaa-Xaa-Pro, Ser-Xaa- Xaa-Xaa-Pro mjesta.[17][18]
Miocilin takođe prolazi kroz proteolitsko cijepanje u endoplazmatskom retikulumu na ostatku Arg-226. Proces cijepanja je ovisan od kalcija i rezultira dva fragmenta.[19] Jedan fragment sadrži C-terminalni domen sličan olfaktomedinu (35 kDa), a drugi N-terminalni domen sličnan leucinu (20 kDa).[10][19]
Funkcija
MYOC kodira protein miocilin. Precizna funkcija miocilina nije poznata, ali se normalno izlučuje u očnu vodicu oka. Mutacije MYOC, koje uzrokuju akumulaciju miocilina u ćelijama trabekulske mreže, čest su uzrok glaukoma. Većina MYOC mutacija identificiranih kod pacijenata s glaukomom je heterozigotna i ograničena je na domen olfaktomedina, koji je kodiran egzonom 3.[9]
Vjeruje se da miocilin ima ulogu u citoskeletnoj funkciji. MYOC se eksprimira u mnogim očnim tkivima, uključujući trabekulsku mrežu, a otkriveno je da je ta mreža odgovora glukokortikoid-inducibilnog proteina (TIGR). Trabekulska mreža je specijalizovano očno tkivo neophodno za regulaciju unutaročnog pritiska, a mutacije u MYOC su identifikovane kao uzrok nasljednog juvenilnog početka glaukoma otvorenog ugla.[20]
Naučna istraživanja su otkrila da je funkcija miocilina povezana s drugim proteinima, što ga čini dijelom proteinskog kompleksa. Izoforma proteina citohrom P450, 1B1 (CYP1B1) pokazala je interakciju sa miocilinom. CYP1B1 se također nalazi u nekoliko struktura pa oko uključujući trabekulskuu mrežu i cilijarno tijelo.[21]
Remove ads
Mutacije i povezane bolestima
Prijavljeno je da se različite mutacije u genu MYOC povezuju sa glaukomom 1, glaukomom otvorenog ugla (GLC1A) i glaukomom 3, primarnim kongenitalnim (GLC3A).
Glaukom 1 otvorenog ugla (GLC1A)
Glaukom 1 je oblik primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), koji se karakteriše na osnovu specifičnog obrasca defekata u optičkom nervu, uzrokujući na taj način defekte vida.[5][22] Bolest uzrokuje da ugao u prednjoj očnoj komori ostane otvoren, što zauzvrat uzrokuje povećanje unutaročnog pritiska. Iako je povećanje tog pritiska glavni faktor za glaukom, bolest se može javiti nezavisno od njega.[22] Nadalje, oštećenje optičkog živca je klasifikovano kao ireverzibilno jer simptomi bolesti nisu očigledni (asimptomski) sve do posljednjih stadija.[22]
Primarni kongenitalni glaukom 3 (GLC3A)
Glaukom 3 nastaje zbog mutacija u različitim genetskim lokusima "MYOC". Ova mutacija doprinosi GLC3A kroz digensko nasljeđivanje s CYP1B1 proteinom.[21] Mutacija dovodi do autosomno recesivnog oblika primarnog kongenitalnog glaukoma (PCG). Bolest počinje pri rođenju ili u ranom djetinjstvu, zbog povećanja unutaročnog pritiska, velikih očnih globusa (buftalmus) i edema rožnjača. Napredovanje bolesti uzrokuje defekte trabekulne mreže i ugla prednje komore oka koji sprečavaju drenažu iz očne vodice.[21]
Ukupna učestalost mutacija koje izazivaju bolest u MYOC-u u različitim rasama[23]:
| Populacija | Učestalost (%) |
| Afrikanci | 4,44 |
| Azijati | 3,30 |
| Evropljani | 3,86 |
Remove ads
Clinical significance
MYOC sadrži signalnu sekvencu za sekreciju i izlučuje se u očnu vodicu, putem trabekulne mreže. Mutacije u MYOC nalaze se u 4% primarnog glaukoma otvorenog ugla s početkom u odraslih i >10% primarnog glaukoma otvorenog ugla kod juvenilnog početka. Prekomjerna ili nedovoljna ekspresija MYOC ne uzrokuje glaukom. Međutim, gen MYOC također sadrži signalnu sekvencu, koja inače nije funkcionalna, a usmjerava unutarćelijske proteine na peroksisome. Mutacije povezane s glaukomom aktiviraju tu signalnu sekvencu i usmjeravaju miocilin na peroksisome, gdje se akumuliraju u ćeliji, umjesto da se luče. Čini se da su smanjeno lučenje i povećana akumulacija početni koraci u glaukomu povezanom s miocilinom.[24]
Studija koja koristi iterativni pristup baziran na džepu i sličnosti liganda virtuelnom skriningu liganda predviđa vezivanje malih molekula za domen olfaktomedina ljudskog miocilina. Predviđanja su naknadno procijenjena diferencijalnom skenirajućom fluorimetrijom.[25]
Remove ads
Interakcije
Pokazalo se da MYOC ima reakcije sa sljedećim proteinima:[17][26][27]
Reference
Dopunska literatura
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads