From Wikipedia, the free encyclopedia
As histona desacetilasas (ou HDAC) son un tipo de encimas implicados na eliminación dos grupos acetilo dos residuos de lisina nas histonas (proteínas asociadas co ADN na cromatina). Isto permite que o ADN se empaquete máis estreitamente arredor das histonas. Esta actividade encimática é a oposta á realizada polas histona acetiltransferases (HAT). A acetilación e desacetilación de histonas é un modo de controlar o nivel de expresión xénica. As HDAC tamén se denominan lisina desacetilases (KDAC), facendo fincapé con este nome máis na súa función que no substrato sobre o que actúan, xa que actúan tamén sobre numerosas proteínas non histonas.[2][3]
Histona desacetilase | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Dominio catalítico da histona desacetilase 4 humana cun inhibidor unido. 2vqj
.[1] | |||||||||
Identificadores | |||||||||
Número EC | 3.5.1.98 | ||||||||
Número CAS | 9076-57-7 | ||||||||
Bases de datos | |||||||||
IntEnz | vista de IntEnz | ||||||||
BRENDA | entrada de BRENDA | ||||||||
ExPASy | vista de NiceZyme | ||||||||
KEGG | entrada de KEGG | ||||||||
MetaCyc | vía metabólica | ||||||||
PRIAM | perfil | ||||||||
Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum | ||||||||
Gene Ontology | AmiGO / EGO | ||||||||
|
Xunto coas acetilpoliamina amidohidrolases e as proteínas de utilización das acetoínas, as histona desacetilases forman unha antiga superfamilia de proteínas chamada superfamilia da histona desacetilase.[4]
As HDACs clasifícanse en catro clases dependendo da homoloxía de secuencia cos encimas de lévedos orixinais e a organización de dominios, que son:[5]
Clase | Membros | Sitios catalíticos | Localización subcelular | Distribución nos tecidos | Substratos | Moléculas ás que se une | Fenotipo knockout |
---|---|---|---|---|---|---|---|
I | HDAC1 | 1 | Núcleo | Moi estendida | receptor de andróxenos, SHP, p53, MyoD, E2F1, STAT3 | – | embrionario letal, acetilación de histonas incrementada, aumento de p21 e p27 |
HDAC2 | 1 | Núcleo | Moi estendida | Receptor de glicocorticoides, YY1, BCL6, STAT3 | – | Defecto cardíaco | |
HDAC3 | 1 | Núcleo | Moi estendida | SHP, YY1, GATA1, RELA, STAT3, MEF2D | – | – | |
HDAC8 | 1 | Núcleo/citoplasma | Moi estendida? | – | EST1B | – | |
IIA | HDAC4 | 1 | Núcleo/citoplasma | corazón, músculo esquelético, cerebro | GCMA, GATA1, HP1 | RFXANK | Defectos na diferenciación de condrocitos |
HDAC5 | 1 | Núcleo/citoplasma | corazón, músculo esquelético, cerebro | GCMA, SMAD7, HP1 | REA, receptor de estróxenos | Defectos cardíacos | |
HDAC7 | 1 | Núcleo/citoplasma / mitocondrias | corazón, músculo esquelético, páncreas, placenta | PLAG1, PLAG2 | HIF1A, BCL6, receptor de endotelina, ACTN1, ACTN4, receptro de andróxenos, Tip60 | Mantemento da integridade vascular, incremento de MMP10 | |
HDAC9 | 1 | Núcleo/citoplasma | cerebro, músculo esquelético | – | FOXP3 | Defecto cardíaco | |
IIB | HDAC6 | 2 | Principalmente citoplasmática | corazón, fígado, ril, placenta | α-Tubulina, HSP90, SHP, SMAD7 | RUNX2 | – |
HDAC10 | 1 | Principalmente citoplasmática | fígado, bazo, riles | – | – | – | |
III | sirtuínas en mamíferos (SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6, SIRT7) | – | – | – | – | – | – |
Sir2 en lévedos S. cerevisiae | – | – | – | – | – | – | |
IV | HDAC11 | 2 | Núcleo/citoplasma | cerebro, corazón, músculo esquelético, riles | – | – | – |
As HDACs divídense nos catro grupos indicados na táboa anterior segundo a súa función e a similitude da súas secuencia de ADN. Os dous primeiros grupos son considerados HDACs "clásicas", cuxas actividades son inhibidas por tricostatina A (TSA), mentres que o terceiro grupo pertence a unha familia de proteínas dependentes de NAD+ que non se ven afectadas pola TSA. Encontráronse homólogos destes tres grupos en lévedos cos seguintes nomes: dependencia de potasio reducida 3 (Rpd3), que corresponde á clase I; histona desacetilase I (hda1), que corresponde á clase II; regulador de información silenciosa 2 (Sir2), da clase III.[6] O grupo de clase III considérase unha categoría atípica, xa que é dependente do NAD+, mentres que os outros grupos requiren Zn2+ como cofactor.[7][8]
Dentro das HDACs de clase I, as HDACs 1, 2 e 8 localízanse principalmente no núcleo, mientres que a HDAC 3 encóntrase tanto no núcleo coma no citoplasma e asociada á membrana plasmática. As HDACs de clase II (HDACs 4, 5, 6, 7, 9 e 10) poden entrar e saír do núcleo dependendo do sinal que reciban.[9][10] HDAC 6 é un encima citoplásmico asociado a microtúbulos. A súa función é desacetilar a tubulina, a proteína Hsp90 e a cortactina, e pode formar complexos con outras proteínas, razón pola que está implicada en diversos procesos biolóxicos.[11]
As histonas adoitan estar cargadas positivamente debido aos grupos amino presentes nas cadeas laterais dos residuos de lisina e arxinina, que son frecuentes nelas. Estas cargas positivas interaccionan coas cargas negativas dos grupos fosfato do esqueleto carbonado do ADN. A acetilación, unha reacción que se produce correntemente na célula, neutraliza as cargas positivas das histonas, convertendo as aminas en amidas e reducindo así a capacidade das histonas para unirse ao ADN. Esta redución da afinidade de unión permite a expansión da cromatina e así a transcrición xenética desa rexión do ADN. As histona desacetilases eliminan os grupos acetilo, incrementando a carga positiva das histonas e, por tanto, a afinidade destas polo ADN. Este incremento da unión co ADN, condensa a estrutura do ADN, impedindo a transcrición.
As histona desacetilases interveñen nunha serie de rutas metabólicas que, de acordo coa Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), son:
A acetilación de histonas xoga un papel moi importante na regulación da expresión xénica. A cromatina hiper-acetilada estará transcricionalmente activa, e a hipo-acetilada estará silenciada. Un estudo levado a cabo en ratos atopou un conxunto de xenes de rato (7%) que estaban totalmente desregulados en ausencia de HDAC1.[12] Este estudo tamén determinou a regulación cruzada existente entre HDAC1 e HDAC2, o que suxire que HDAC1 posúe unha función adicional como coactivador transcricional. A expresión de HDAC1 viuse que está incrementada no córtex prefrontal de pacientes de esquizofrenia,[13] o que se correlacionaba negativamente coa transcrición do ARNm de GAD67.
Aínda que a función predominante das HDACs é a relacionada coa regulación da transcrición por modificación de histonas e da estrutura da cromatina, comprobouse que esta non é a súa única función. A función, actividade e estabilidade de certas proteínas non histonas pode estar controlada por modificacións postraducionais. Entre estas modificacións, a máis coñecida e mellor estudada ata agora é a fosforilación de proteínas, por medio da cal se fosforilan certos residuos, pola acción de proteína quinases, ou son desfosforilados, pola acción de fosfatases. Ao contrario, a acetilación de residuos de lisina é unha modificación moito menos estudada, pero que está a adquirir grande importancia como mecanismo análogo á fosforilación, polo cal se modifican proteínas non histonas por acetilases ou desacetilases.[14] Neste contexto é onde se atpou que as HDACs interaccionan cunha serie de proteínas non histonas, algunhas das cales son factores de transcrición ou correguladores, e outras non. Pódense salientar algúns exemplos destas actividades das HDACs non relacionadas con histonas nin coa cromatina, como son:
Os inhibidores de histona desacetilases (HDIs) posúen unha longa historia como fármacos utilizados en psiquiatría e neuroloxía (por exemplo o ácido valproico) por presentaren unha acción estabilizadora e anti-epiléptica. Máis recentemente, os HDIs foron empregados como mitigadores no tratamento de enfermidades neurodexenerativas.[21][22] Tamén nos últimos anos, levouse a cabo un esforzo notable no desenvolvemento de HDIs para terapias do cancro, como vorinostat, que foi aprobado recentemente para o tratamento do linfoma cutáneo de células T (CTCL). O mecanismo exacto polo que funcionan estes compostos aínda non está claro, mais parece estar relacionado con rutas de regulación epixenética.[23] Ademais, un ensaio clínico está estudando o efecto do ácido valproico sobre as partículas víricas de VIH en persoas infectadas.[24] Os HDIs están propoñéndose actualmente como quimiosensores en quimioterapia citotóxica ou en radioterapia, ou ben asociados con inhibidores da metilación do ADN, baseados na sinerxia entre ambos os compostos observada en ensaios in vitro.[25]
Os HDIs tamén teñen efectos en proteínas non histonas que están relacionadas co proceso de acetilación. Os HDIs poden alterar o grao de acetilación destas proteínas e así incrementar ou reprimir a súa actividade. Nos catro exemplos mostrados anteriormente no caso das HDACs con actividades sobre proteínas non histonas (véxase apartado de "Función"), hai que salientar un HDI denominado tricostatina A (TSA), que pode bloquear a actividade de todas elas. As HDIs demostraron poder alterar a actividade de multitude de factores de transcrición, como ACTR, cMyb, E2F1, EKLF, FEN1, GATA, HNF-4, HSP90, Ku70, NFκB, PCNA, p53, proteína do retinoblastoma, Runx, SF1, Sp3, STAT, TFIIE, TCF e YY1.[3][26]
Os inhibidores da histona desacetilase poden modular a latencia dalgúns virus (por exemplo herpesvirus), o que ten como resultado a súa reactivación.[27]
Un inhibidor da histona desacetilase é tamén o Abexinostat.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.