Aprepitant

Aprepitant – organiczny związek chemiczny, lek przeciwwymiotny stosowany w celu przeciwdziałania wymiotom i nudnościom w przebiegu chemioterapii nowotworowej.

Aprepitant

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 5-{[(2S,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]etoksy]-3-(4-fluorofenylo)morfolin-4-ylo]metylo}-2,3-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-on
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C23H21F7N4O3
Masa molowa	534,43 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	170729-80-3
PubChem	135413536
DrugBank	DB00673
SMILES CC(C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)OC2C(N(CCO2)CC3=NC(=O)NN3)C4=CC=C(C=C4)F
InChI InChI=1S/C23H21F7N4O3/c1-12(14-8-15(22(25,26)27)10-16(9-14)23(28,29)30)37-20-19(13-2-4-17(24)5-3-13)34(6-7-36-20)11-18-31-21(35)33-32-18/h2-5,8-10,12,19-20H,6-7,11H2,1H3,(H2,31,32,33,35)/t12-,19+,20-/m1/s1 InChIKey ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie praktycznie nierozpuszczalny[1] logP 4,5[1]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji według kryteriów GHS są niedostępne.
Podobne związki
Pochodne	fosaprepitant
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	A04 AD12
Farmakokinetyka Działanie przeciwwymiotne Biodostępność 59−67% Okres półtrwania 9−13 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek >95% Wydalanie z moczem i kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 70 l

Mechanizm działania

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK₁) substancji P.

Wskazania do zastosowania

Lek jest stosowany w zapobieganiu występowania wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom w przebiegu chemioterapii przeciwnowotworowej u osób dorosłych, z zastosowaniem cisplatyny – leku o największym potencjale emetogennym wśród chemioterapeutyków^[2] oraz u osób przyjmujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów. W badaniach klinicznych w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem skutecznie likwidował nudności i wymioty wczesne i późne^[2].

Sugeruje się, że aprepitant może mieć również znaczenie w leczeniu depresji^[2][3]

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na aprepitant
• jednoczesne przyjmowanie preparatów zawierających pimozyd, terfenadynę, astemizol lub cyzapryd.

Środki ostrożności

1. Nie stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności),
2. Zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby,
3. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca
4. Jedyny preparat zarejestrowany w Polsce^[4] zawiera sacharozę – nie należy stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy
5. Aprepitantu nie stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne oraz nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Nie jest znany wpływ aprepitantu na rozwój ciąży, płodu oraz nie wiadomo czy przenika on do mleka kobiecego.

Interakcje lekowe

Aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem układu CYP3A4, a także induktorem CYP2C9. Podczas jego stosowania może dochodzić do znacznego zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez ten układ. Należy szczególnie zwrócić uwagę na substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, tj. cyklosporynę, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl czy chinidyna, a także zachować ostrożność w skojarzeniu z irynotekanem lub pochodnymi alkaloidów sporyszu (ryzyko nasilenia działania toksycznego). Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania aprepitantu z takimi inhibitorami CYP3A4 jak klarytromycyna, rytonawir, ketokonazol, telitromycyna, nefazodon czy inhibitory proteazy, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu. Przeciwnie, przy podawaniu aprepitantu z induktorami CYP3A4 takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy fenobarbital może dojść do zmniejszenia skuteczności działania aprepitantu poprzez obniżenie stężenia leku w osoczu. Po zakończeniu leczenia następuje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz glukoronidacja.

Lek podczas stosowania i w ciągu 28 dni może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego podczas stosowania aprepitantu i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowe lub alternatywne metody antykoncepcji.

W czasie leczenia aprepitantem i warfaryną obserwuje się skrócenie czasu protrombinowego – należy ściśle monitorwać INR w czasie leczenia, a także przez 2 tygodnie po każdorazowej 3-dniowej terapii.

Działania niepożądane

Odnotowano działania niepożądane występujące często lub niezbyt często takie jak:

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT i fosfataza zasadowa)
• ból i zawroty głowy, ból brzucha, bóle mięśni
• zaparcie, biegunka, niestrawność, czkawka, jadłowstręt, zaburzenia smaku, nudności, wymioty, wzdęcie
• osłabienie i uczucie zmęczenia, spadek lub wzrost masy ciała, letarg, senność
• hiperglikemia
• mikrohematuria
• hiponatremia
• neutropenia
• bradykardia, kołatanie serca, zaburzenia sercowo-naczyniowe
• niedokrwistość
• koszmary senne
• zapalenie spojówek, gardła, jelita cienkiego i okrężnicy, jamy ustnej
• szum w uszach
• kichanie, kaszel, podrażnienie gardła, suchość jamy ustnej
• perforujący wrzód dwunastnicy, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy
• wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz, nadmierne pragnienie
• wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd
• zakażenia drożdżakowe i infekcje gronkowcowe
• obrzęk, dreszcze, zaburzenia chodu
• dezorientacja, euforia, lęk

Dawkowanie

Substancja przyjmowana doustnie, stosowana w leczeniu skojarzonym z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT₃.
Zalecana dawka to 125 mg, raz na dobę, podana na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w pierwszej dobie oraz dawka 80 mg, raz na dobę podana w 2. i 3. dobie.

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Preparaty

Dostępne w Polsce^[4]:

• Emend – Merck Sharp & Dohme – kapsułki twarde 80 mg; 1 lub 2 szt.
• Emend – Merck Sharp & Dohme – kapsułki twarde 125 mg; 1 lub 5 szt.

Synteza chemiczna

Synteza aprepitantu przebiega w czterech etapach^[5]:

• Synteza (±)-trans-morfolinolu z p-fluorobenzaldehydu

  

  Pierwszy etap syntezy

1. Przekształcenie fluorobenzaldehydu do α-aminonitrylu
2. Hydroliza otrzymanego α-aminonitrylu do amidu za pomocą nadtlenku wodoru w środowisku zasadowym
3. Cyklizacja amidu w obecności kwasu octowego
4. Redukcja (±)-morfolinonu do (±)-trans-morfolinolu

• Synteza 1-(1-bromoetylo)-3,5-bis-trifluorometylobenzenu z pochodnej acetofenonu

  

  Drugi etap syntezy

1. Redukcja pochodnej acetofenonu za pomocą metanolowego roztworu borowodorku sodu
2. Potraktowanie krystalicznego osadu wodnym roztworem bromowodoru

• Połączenie otrzymanych związków i wyodrębnienie odpowiedniego izomeru

  

  Trzeci etap syntezy

1. Połączenie (±)-trans-morfolinolu z 1-(1-bromoetylo)-3,5-bis-trifluorometylobenzenu w obecności węglanu potasu
2. Hydrogenoliza za pomocą wodoru w mieszaninie węgla z palladem
3. Krystalizacja z alkoholu izopropylowego
4. Wyodrębnienie potrzebnego enancjomeru do końcowej syntezy w postaci soli kwasu kamforo-10-sulfonowego

• Dalsze przekształcenia otrzymanego izomeru prowadzące do pożądanego produktu

  

  Ostatni etap syntezy

1. Stereoselektywna redukcja borowodorkiem sodu krystalicznej iminy
2. Kondensacja z chloroacetamidrazonem
3. Cyklizacja i otrzymanie produktu końcowego