Arypiprazol

Arypiprazol – organiczny związek chemiczny, lek neuroleptyczny drugiej generacji stosowany w leczeniu schizofrenii i epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I oraz w zapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u pacjentów, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem. Lek został wynaleziony w roku 1995 przez Otsuka Pharmaceutical Co., a dystrybutorem leku w Stanach Zjednoczonych i Europie jest Bristol-Myers Squibb.

Arypiprazol

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 7-[4-[4-(2,3-dichlorofenylo)piperazyn-1-ylo]butoksy]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on Inne nazwy i oznaczenia farm. Aripiprazolum
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C23H27Cl2N3O2
Masa molowa	448,39 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	129722-12-9
PubChem	60795
DrugBank	DB01238
SMILES C1CC(=O)NC2=C1C=CC(=C2)OCCCCN3CCN(CC3)C4=C(C(=CC=C4)Cl)Cl
InChI InChI=1S/C23H27Cl2N3O2/c24-19-4-3-5-21(23(19)25)28-13-11-27(12-14-28)10-1-2-15-30-18-8-6-17-7-9-22(29)26-20(17)16-18/h3-6,8,16H,1-2,7,9-15H2,(H,26,29) InChIKey CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Gęstość 1,263 g/cm³ (20 °C)[1]; ciało stałe Rozpuszczalność w wodzie 0,001 g/l[2] Temperatura topnienia 139,0−139,5 °C[1] logP 4,5[3] Zasadowość (pKb) 7,29
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2020-02-03] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Uwaga Zwroty H H302, H413 Zwroty P P301+P312+P330
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	N05 AX12
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka Działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne Biodostępność 87% (doustnie), 100% (domięśniowo) Okres półtrwania 75–145h Wiązanie z białkami osocza i tkanek >99% Metabolizm wątrobowy Wydalanie 27% z moczem, 60% z kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie, domięśniowo Objętość dystrybucji 4,9 l/kg

Mechanizm działania

Arypiprazol działa jako częściowy agonista receptorów dopaminergicznych D₂ i serotoninergicznych 5-HT_1A. Jest również antagonistą receptora serotoninergicznego 5-HT_2A oraz receptora dopaminergicznego D₃^[4].

Wskazania do stosowania

Lek znajduje zastosowanie w leczeniu objawów schizofrenii u dorosłych i młodzieży powyżej 15. roku życia, leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu 1 i w leczeniu podtrzymującym (zapobieganie nowym epizodom maniakalnym) u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, u których występują głównie epizody manii.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem jest stwierdzona nadwrażliwość na arypiprazol.

Środki ostrożności

1. Preparatu zarejestrowanego do obrotu na terenie Polski, przeznaczonego do podania domięśniowego^[5] nie wolno podawać dożylnie lub podskórnie.
2. Ze względu na ryzyko zachowań samobójczych, szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów z grup dużego ryzyka.
3. Ostrożnie stosować u pacjentów z:

• • zawałem serca lub chorobą niedokrwienną w wywiadzie
  • niewydolnością serca lub zaburzeniami przewodzenia
  • chorobą naczyń mózgu,
  • stanami predysponującymi do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi)
  • nadciśnieniem
  • wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
  • ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc
  • ciężką niewydolnością wątroby
  • napadami drgawek
  • cukrzycą lub czynnikami jej wystąpienia.

4. Jeśli wystąpią objawy świadczące o złośliwym zespole neuroleptycznym należy przerwać leczenie wszystkimi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi.
5. Arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawek.
6. Z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania niepożądanych zdarzeń mózgowonaczyniowych arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją.
7. Jedyny preparat doustny zarejestrowany w Polsce^[5] zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką, wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (czyli nietolerancją laktozy) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy–galaktozy.
8. Arypiprazol nie może być stosowany w ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Pacjentki nie powinny karmić piersią podczas jego stosowania.
9. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych do czasu oceny indywidualnej reakcji na lek.

Interakcje

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α₁, arypiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych. Ostrożnie stosować z lekami, które powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe. Podczas jednoczesnego stosowania arypiprazolu i silnych inhibitorów CYP2D6 (chinidyna, fluoksetyna, paroksetyna) lub silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteazy HIV) dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Dawkę arypiprazolu należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z silnymi induktorami CYP3A4 (karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca). Arypiprazol nie jest metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, dlatego nie jest konieczne stosowanie specjalnych dawek u palaczy tytoniu.

Działania niepożądane

• bezsenność, niepokój, lęk, senność
• akatyzja, depresja
• nudności, wymioty, niestrawność, zaparcia
• ból głowy
• zaburzenia pozapiramidowe, drżenie
• nieostre widzenie
• zwiększone wydzielanie śliny, suchość w jamie ustnej
• tachykardia, ortostatyczne spadki ciśnienia
• złośliwy zespół neuroleptyczny
• późne dyskinezy
• zwiększona śmiertelność u pacjentów z otępieniem, hiperglikemią i cukrzycą w podeszłym wieku.
• Zachowania impulsywne

Dawkowanie

Maksymalna dawka dobowa arypiprazolu wynosi 30 mg (we wszystkich postaciach).

Tabletki arypiprazolu

Postać leku w formie tabletek^[6]

• Dorośli:

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa to 10 lub 15 mg/dobę z dawką podtrzymującą 15 mg/dobę. Lek należy podawać raz na dobę o stałej porze, niezależnie od posiłków.

Epizody maniakalne: zalecaną dawką początkową jest 15 mg podawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków jako monoterapia lub w leczeniu skojarzonym. U niektórych pacjentów może być korzystne zastosowanie większej dawki.

• Młodzież powyżej 15. roku życia:

Schizofrenia: 10 mg/dobę podawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno być rozpoczęte od dawki 2 mg przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. W przypadkach gdzie zwiększenie dawki jest właściwe, kolejne zwiększone dawki należy podawać, zwiększając jednorazowo o 5 mg.

Postać leku w formie iniekcji domięśniowej

Preparat stosuje się w mięsień naramienny lub głęboko w mięsień pośladkowy wielki z ominięciem obszarów otłuszczonych.

Dawka początkowa wynosi 9,75 mg w pojedynczym wstrzyknięciu. Skuteczna dawka wynosi 5,25–15 mg podana jako pojedyncze wstrzyknięcie. Nie należy podawać więcej niż 3 wstrzyknięcia na dobę.

Leczenie arypiprazolem w postaci roztworu do wstrzykiwań należy odstawić tak szybko, jak jest to klinicznie uzasadnione i należy rozpocząć stosowanie leku w postaci doustnej.

Preparaty

Preparaty arypiprazolu dopuszczone do obrotu w Polsce^[7]:

• Abilify (preparat oryginalny) – tabletki, 5/10/15/30 mg – Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
• Abilify – roztwór do wstrzykiwań, 7½ mg/ml – Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
• Abilify – roztwór doustny, 1 mg/ml – Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
• Abilify – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10/15/30 mg/ml – Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
• Abilify Maintena – proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 300/400 mg – Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
• Abilium – tabletki, 10/15 mg – Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne „Polfa” S.A.
• Apiprax – tabletki, 15 mg – AXXON Sp. z o.o.
• Apra – tabletki, 5/10/15/30 mg – Adamed Pharma S.A.
• Apra-swift – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10/15/30 mg – Adamed Pharma S.A.
• Aprizexen – tabletki, 15 mg – PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
• Aprizexen – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 15 mg – PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
• Aribit – tabletki, 5/10/15/30 mg – Medana Pharma S.A.
• Aribit ODT – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10/15/30 mg – Medana Pharma S.A.
• Aricogan – tabletki, 5/10/15/30 mg – G.L. Pharma GmbH
• Aripilek – tabletki, 5/10/15/30 mg – Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
• Aripiprazole +pharma – tabletki, 15 mg – +pharma arzneimittel GmbH
• Aripiprazole Accord – tabletki, 5/10/15/30 mg – Accord Healthcare S.L.U.
• Aripiprazole Accord Healthcare – tabletki, 10/15 mg – Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
• Aripiprazole Accord Healthcare – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10/15 mg – Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
• Aripiprazole Apotex – tabletki, 5/10/15/30 mg – Apotex Europe B.V.
• Aripiprazole Apotex – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10/15 mg – Apotex Europe B.V.
• Aripiprazole Eignapharma – tabletki, 5/10/15/20/30 mg – neuraxpharm Arzneimittel GmbH
• Aripiprazole Mylan Pharma – tabletki, 5/10/15/30 mg – Mylan S.A.S.
• Aripiprazole NeuroPharma – tabletki, 5/10/15/30 mg – neuraxpharm Arzneimittel GmbH
• Aripiprazole Orion – tabletki, 5/10/15/30 mg – Orion Corporation
• Aripiprazole Sandoz – tabletki, 5/10/15/20/30 mg – Sandoz GmbH
• Aripiprazole Sandoz – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10/15/30 mg – Sandoz GmbH
• Aripiprazole STADA – roztwór doustny, 1 mg/ml – STADA Arzneimittel AG
• Aripiprazole STADA – tabletki, 15 mg – STADA Arzneimittel AG
• Aripiprazole Symphar – tabletki, 5/10/15/30 mg – Symphar Sp. z o.o.
• Aripiprazole Zentiva – tabletki, 5/10/15/30 mg – Zentiva, k.s.
• Aripiprazole Zentiva – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 10/15/30 mg – Zentiva, k.s.
• Aripsan – tabletki, 5/10/15 mg – PRO.MED.CS Praha a.s.
• Arypiprazol Glenmark – tabletki, 5/10/15/30 mg – Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
• Aryzalera – tabletki, 5/10/15/20/30 mg – Krka d.d., Novo Mesto
• Aryzalera – tabletki, 15 mg – InPharm Sp. z o.o. / Delfarma Sp. z o.o.
• Asduter – tabletki, 10/15/30 mg – Vipharm S.A.
• Explemed – tabletki, 10/15/30 mg – Proterapia Sp. z o.o.
• Explemed Rapid – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5/10/15/30 mg – Proterapia Sp. z o.o.
• Ripizol – tabletki, 10/15 mg – Polfarmex S.A.

Synteza

Arypiprazol można otrzymać w wyniku trzech kolejnych reakcji alkilowania wychodząc z 2,3-dichloroaniliny^[8]: