CCL2

Hemokinski (C-C motivni) ligand 2 (CCL2) , znan i kao monocitni hemoatraktantni protein 1 (MCP1) i mali inducibilni citokin A2. CCL2 je mali citokin koji pripada porodici CC hemokina. CCL2 regrutuje monocite, memorijske T-ćelije i dendritske ćelije na mjesta upala nastalih ozljedom tkiva ili infekcijom.^[5][6]

CCL2
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1DOK, 1DOL, 1DOM, 1DON, 1ML0, 2BDN, 2NZ1, 4DN4, 3IFD, 4R8I, 4ZK9
Identifikatori
Aliasi	CCL2
Vanjski ID-jevi	OMIM: 158105 MGI: 108224 HomoloGene: 2245 GeneCards: CCL2
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 17 (čovjek)[1] Bend 17q12 Početak 34,255,274 bp[1] Kraj 34,257,208 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 11 (miš)[2] Bend 11 C|11 49.9 cM Početak 81,992,671 bp[2] Kraj 81,994,226 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • signaling receptor binding • protein kinase activity • cytokine activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • chemokine activity • CCR2 chemokine receptor binding • CCR chemokine receptor binding Ćelijska komponenta • extracellular region • Vanćelijsko • intracellular anatomical structure Biološki proces • GO:1904089 negative regulation of neuron apoptotic process • viral genome replication • negative regulation of natural killer cell chemotaxis • protein phosphorylation • cell surface receptor signaling pathway • humoral immune response • Angiogeneza • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade • animal organ morphogenesis • cellular homeostasis • cellular response to fibroblast growth factor stimulus • GO:0032320, GO:0032321, GO:0032855, GO:0043089, GO:0032854 positive regulation of GTPase activity • inflammatory response • G protein-coupled receptor signaling pathway • monocyte chemotaxis • G protein-coupled receptor signaling pathway, coupled to cyclic nucleotide second messenger • GO:1904579 cellular response to organic cyclic compound • Hemotaksija • Ćelijska adhezija • GO:0046730, GO:0046737, GO:0046738, GO:0046736 Imuni odgovor • regulation of cell shape • lipopolysaccharide-mediated signaling pathway • receptor signaling pathway via JAK-STAT • response to bacterium • protein kinase B signaling • astrocyte cell migration • negative regulation of glial cell apoptotic process • PERK-mediated unfolded protein response • MAPK cascade • positive regulation of calcium ion import • cytoskeleton organization • GO:0072468 Transdukcija signala • regulation of signaling receptor activity • neutrophil chemotaxis • helper T cell extravasation • macrophage chemotaxis • positive regulation of T cell activation • positive regulation of nitric-oxide synthase biosynthetic process • chemokine-mediated signaling pathway • cellular response to lipopolysaccharide • cellular response to interferon-gamma • cellular response to interleukin-1 • cellular response to tumor necrosis factor • positive regulation of apoptotic cell clearance • cytokine-mediated signaling pathway • negative regulation of vascular endothelial cell proliferation • GO:1990376 negative regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle • positive regulation of endothelial cell apoptotic process • eosinophil chemotaxis • lymphocyte chemotaxis • Nocicepcija • positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic • positive regulation of NMDA glutamate receptor activity Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	6347	20293
Ensembl	ENSG00000108691	ENSMUSG00000035352
UniProt	P13500	Q62401
RefSeq (mRNK)	NM_002982	NM_011331
RefSeq (bjelančevina)	NP_002973	NP_035461
Lokacija (UCSC)	Chr 17: 34.26 – 34.26 Mb	Chr 11: 81.99 – 81.99 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 99 aminokiselina, a molekulska težina

11.025 Da.^[7].

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MKVSAALLCL		LLIAATFIPQ		GLAQPDAINA		PVTCCYNFTN		RKISVQRLAS
YRRITSSKCP		KEAVIFKTIV		AKEICADPKQ		KWVQDSMDHL		DKQTQTPKT

Molekulska biologija

CCL2 je monomerni polipeptid, sa molekulskom težinom od približno 13-15 kDa, ovisno o nivoima glikozilacije.^[8] CCL2 je usidren u plazemamembranu endotelnih ćelija, pomoću bočnih lanaca glikozaminoglikanskih proteoglikana. CCL2 se primarno izlučuje iz monocita, makrofaga i dendritskih ćelija. Glavni je induktor gena CCL2 je faktor rasta izveden iz trombocita.

Na površini ćelije, CCR2 i CCR4 su dva receptora koji vežu CCL2.^[9]

CCL2 ima hemotaksijsku aktivnost za monocite i bazofile. Međutim, ne privlači neutrofile ili eozinofili. Nakon delecije N-terminalnog ostatka, CCL2 gubi atraktivnost za bazofile i postaje hemoatraktant eozinofila. Bazofili i mastociti koji se liječe CCL2-om, oslobađaju svoje granule u međućelijski prostor. Ovaj se efekt može pojačati i prethodnim tretmanom IL-3 ili čak drugim citokinima.^[10][11] CCL2 pojačava antitumorsku aktivnost monocita i neophodan je za stvaranje granuloma 12. CCL2 protein postaje CCR2 antagonist kada se cijepi pomoću metaloproteinaza MMP-12.^[12]

CCL2 može se naći na mjestima nicanja zuba i propadanja kostiju. U kosti se CCL2 eksprimira sa zrelim osteoklastom i osteoblastom i pod nadzorom je nuklearnog faktora κB (NFκB). U ljudskim osteoklastima, CCL2 i RANTES (regulirani na aktivaciju normalnih eksprimiranih i izlučenih T-ćelija). I MCP-1 i RANTES indukuju stvaranje TRAP-pozitivnih, multijedarnih ćelija iz monocita tretiranih M-CSF u odsustvu RANKL-a, ali su stvorili osteoklaste kojima nedostaje ekspresija katepsina K i resorptivna sposobnost. Predlaže se da CCL2 i RANTES djeluju kao autokrina petlja u diferencijaciji ljudskih osteoklasta.^[13]

Hemokin CCL2 također eksprimiraju neuroni, astrociti i mikroglija. Ekspresija CCL2 u neuronima uglavnom je u moždanom korteksu, globus pallidus, hipokampusu, parakomorskim i supraoptičnim hipotalamusnim jezgrima, bočnim dijelovima hipotalamusa, substantia nigra, jezgrima lica, motornim i kičmenim trigeminusnim jezgrima, gigantoćelijskom mrežastom jezgru i u Purkinjeovim ćelijama u malom mozgu.^[14]

Genomika

U ljudskom genomu, CCL2 i geni mnogih drugih CC hemokina nalaze se na hromosomu 17 (17q11.2-q21.1).^[15] Raspon gena je 1.927 baza, a CCL2 gen nalazi se na lancu Watson (plus). Gen CCL2 ima tri egzona i dva introna. Proteinski prekursor CCL2 sadrži signalni peptid od 23 aminokiseline. Zreli CCL2 dug je 76 aminokiselina.^[16][17] Predviđena težina CCL2 je 11,025 kiloDaltona (kDa).

Populacijska genetika

U ljudi, nivo CCL2 može znatno varirati. Kod kavkazoida evropskog porijekla multivarijabilno prilagođena nasljednost koncentracija CCL2 iznosi čak 0,37 u krvnoj plazmi i 0,44 – u serumu.^[18][19]

Klinički značaj

CCL2 je uključen u patogeneze nekoliko bolesti koje karakterišu monocitni infiltrati, kao što su psorijaza, reumatoidni artritis i ateroskleroza.^[20]

Primjena antitijela na CCL2 u modelu glomerulonefritis smanjuje infiltraciju makrofaga i T-ćelija, smanjuje stvaranje polumjesečastih struktura, kao i ožiljke i oštećenje bubrega.^[21]

CCL2 je uključen u neuroupalne procese koji se odvijaju kod različitih bolesti centralnog nervnog sistema (CNS), koje karakterizira degeneracija neurona.^[22] Ekspresija CCL2 u ćelijama glije povećana je kod epilepsije,^[23][24] ishemije mozga^[25] Alzhrimerove bolesti^[26] eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa (EAE)^[27] i taumatske povrede mozga.^[28]

Na hipometilaciju CpG mjesta unutar promotorske regije CCL2 utiču visoki nivoi glukoze u krvi i TG, koji povećavaju nivo CCL2 u krvnom serumu. Kasnije ima važnu ulogu u vaskularnim komplikacijama dijabetesa tipa 2.^[29]

CCL2 indukcira ekspresiju amilina, oputem MAPK3 ERK1/ERK2/ JNK–AP1 i NF-κB povezanih signalnih puteva neovisnih o CCR2. Povećanje regulacije amilina pomoću CCL2 doprinosi povišenju rezistencije aminina u plazmi i rezistencije na insulin kod gojaznosti.^[30]

Adipociti luče različite adipokine, koji mogu biti uključeni u negativni unakrsni odgovor između masnog tkiva i skeletnih mišića. CCL2 umanjuje signal inzulina u ćelijama skeletnih mišića aktiviranjem ERK1/2 u dozama sličnim njegovim fiziološkim koncentracijama u plazmi (200 pg/ml), ali ne uključuje aktivaciju NF-κB puta. CCL2 je značajno smanjio unos glukoze stimuliran insulinom u miocitima. CCL2 može predstavljati molekulsku vezu u negativnom unakrsnom odgovoru između masnog tkiva i koštanog mišića, dodijelivši CCL2 potpuno novu važnu ulogu osim upala.^[31]

Inkubacija HL-1 kardiomiocita i ljudskih miocita sa oksidovanim LDL inducirala je ekspresiju moždani natriuretski peptid (BNP) i gena CCL2, dok nativni LDL (N-LDL) nije imao efekta.^[32]

Tretman melatoninom kod starih miševa sa starosnom upalom jetre smanjio je ekspresiju iRNK TNF-α, IL-1β, HO (HO-1 i HO-2), iNOS, CCL2, NF-κB1, NF-κB2 i NKAP kod starih muških miševa . Ekspresija proteina TNF-α, IL-1β također je smanjena i povećana IL-10 liječenjem melatoninom. Egzogena primjena melatonina uspjela je smanjiti upalu.^[33]