HBB
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Hemoglobinska podjedinica beta, (beta globin, β-globin, hemoglobin beta) je globinski protein, koji je kodiran genom HBB. Zajedno sa alfa globinom (HBA), čini najčešći oblik hemoglobina kod odraslih ljudi, hemoglobin A (HbA).[5] > Dug je 147 aminokiselina i ima molekulsku masu 15.867 Da. Normalni odrasli ljudski HbA je heterotetramer koji se sastoji od po dva alfa i beta lanca.
HBB je kodiran genom HBB na ljudskom hromozomu 11. Mutacije u genu proizvode nekoliko varijanti proteina koji su povezani s genetičkim poremećajima, kao što su bolest srpastih ćelija i beta talasemija, kao i korisne osobine poput genetička otpornost na malariju.[6][7]
Remove ads
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 147 aminokiselina, a molekulska težina 15.998 Da.[8]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MVHLTPEEKS | AVTALWGKVN | VDEVGGEALG | RLLVVYPWTQ | RFFESFGDLS | ||||
| TPDAVMGNPK | VKAHGKKVLG | AFSDGLAHLD | NLKGTFATLS | ELHCDKLHVD | ||||
| PENFRLLGNV | LVCVLAHHFG | KEFTPPVQAA | YQKVVAGVAN | ALAHKYH |
Remove ads
Genski lokus
HBB protein proizvodi gen HBB koji se nalazi u multigenskom β-globinskom lokusu na hromosomu 11, na položaj 15.4 kratkog kraka. Ekspresija beta globina i susjednih globina u lokusu β-globina kontrolira se jednim regija kontrole lokusa (LCR), najvažnijim regulatornim elementom u lokusu koji se nalazi uzvodno od globinskog gena.[9] Normalna alelna varijanta duga je 1600 parova baza (bp) i sadrži tri egzona. Poredak gena u beta-globinskom klasteru je 5'-epsilon–gama-G–gama-A–delta–beta-3'.[5]
Remove ads
Povezani genetički poremećaji
Beta talasemija
Beta talasemija je nasljedna genetička mutacija u jednom (beta talasemija minor) ili obje (beta talasemija major) alela beta-globina na hromosomu 11. Mutantni aleli podijeljeni su u dvije grupe: β0, u kojima nema funkcionalnih β proizvoda – globin i β+, u kojem se proizvodi mala količina normalnog proteina β-globina. Beta talasemija minor javlja se kada osoba naslijedi jedan normalni B i jedan abnormalni beta alel (ili β0, ili β+). Beta talasemija minor dovodi do blage mikrocitne anemije koja je često asimptomska ili može uzrokovati umor i ili bljedilo kože. Beta talasemija se javlja kada osoba naslijedi dva abnormalna alela. To mogu biti ili dva β+ alela, dva β0 alela ili po jedan od svakog. Beta talasemija major je teško zdravstveno stanje. Ozbiljna anemija počinje se javljati u dobi od 6 mjeseci. Bez medicinskog tretmana smrt se često javlja prije 12. godine.[10] Beta talasemija major može se liječiti doživotnim transfuzijama krvi ili transplantacijom koštane srži.[11][12]
Prema nedavnoj studiji, stop gain mutacija Gln40stop u genu HBB čest je uzrok autosomno recesivne beta talasemije u sardinijskom narodu (gotovo isključivo na Sardiniji). Nositelji ove mutacije pokazuju povećan broj crvenih krvnih zrnaca. Zanimljivost je da je ista mutacija povezana i sa smanjenjem nivoa LDL u serumu kod nositelja, pa autori sugeriraju da je to zbog potrebe holesterola za regeneraciju ćelijskih membrana.[13]
Bolest srpastih ćelija
Otkriveno je više od hiljadu prirodnih varijanti HBB. Najčešći je HbS koji uzrokuje bolest srpastih ćelija. HbS proizvodi tačkasta mutacija u HBB-u, u kojem je kodon GAG zamijenjen GTG -om. To rezultira zamjenom hidrofilne aminokiseline glutaminska kiselina hidrofobnom aminokiselinom valin na šestom mjestu eta lanca (β6Glu → Val). Ova zamjena stvara hidrofobnu pjegu na vanjskoj strani proteina koja se lijepi za hidrofobnu regiju susjednog beta lanca molekule hemoglobina. Ovo dalje uzrokuje skupljanje molekula HbS u kruta vlakna, uzrokujući "srpastost" cijelih crvenih krvnih zrnaca u homozigotnom stanju (HbS/HbS).[14] Homozigotni alel postao je jedan od najsmrtonosnijih genetičkih faktora,[15] budući da su heterozigoti za mutirani alel (HbS/HbA) otporni na malariju i razvijaju minimalne učinke anemije.[16]
Hemoglobin C
Bolest srpastih ćelija blisko je povezana s drugim mutiranim hemoglobinom koji se naziva hemoglobin C (HbC), jer se mogu naslijediti zajedno.[17] HbC mutacija je na istom položaju u HbS, ali je glutaminska kiselina zamijenjena lizinom (β6Glu → Lys). Mutacija je posebno rasprostranjena u populaciji zapadne Afrike. HbC pruža gotovo potpunu zaštitu od Plasmodium falciparum u homozigotnih (CC) jedinki i srednju zaštitu u heterozigotnih (AC) osoba.[18] To ukazuje da HbC ima jači uticaj od HbS, te se predviđa da će zamijeniti HbS u regijama endemskim za malariju.[19]
Hemoglobin E
Druga tačkasta mutacija u HBB, u kojoj je glutaminska kiselina zamijenjena lizinom na položaju 26 (β26Glu → Lys), dovodi do stvaranja hemoglobina E).[20] HbE ima vrlo nestabilnu asocijaciju α- i β-globina. Iako sam nestabilni protein ima blagi učinak, naslijeđen sa obilježjima HbS i talasemije, pretvara se u životno opasan oblik β-talasemije. Mutacija je relativno novijeg porijekla, što sugerira da je rezultat selektivnog pritiska protiv teške malarije falciparum, jer heterozigotni alel sprečava razvoj malarije.[21]
Remove ads
Interakcije
HBB je u interakciji s hemoglobinom alfa 1 (HBA1) stvara hemoglobin A, glavni hemoglobin u odraslih ljudi.[22][23] Interakcija je dvostruka. Prvo, jedan HBB i jedan HBA1 se kombiniraju, nekovalentno, kako bi se formirao dimer. Drugo, dva dimera se spajaju i tvore četverolančani tetramer, koji postaje funkcionalni hemoglobin.[24]
Evolucija čovjeka
Malarija uzrokovana protozoom Plasmodium falciparum glavni je selektivni faktor u evoluciji čovjeka.[7][25] U različitom je stupnju uticao na mutacije u HBB -u što je rezultiralo postojanjem brojnih varijanti HBB-a. Neke od ovih mutacija nisu izravno smrtonosne i umjesto toga daju otpor malariji, posebno u Africi gdje je malarija epidemijska.[26] Ljudi afričkog porijekla evoluirali su tako da imaju veće stope mutiranog HBB-a jer heterozigotne osobe imaju pogrešno oblikovana crvena krvna zrnca, koja sprečavaju napade malarijskih parazita. Stoga su HBB mutanti izvori pozitivne selekcije u ovim regijama i važni su za njihov dugoročni opstanak.[6][27] Takvi selekcijski markeri važni su za praćenje ljudskog porijekla i diverzifikacije iz Afrike.[28]
Remove ads
Također pogledajte
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads