PAX8

Uparena kutija gena 8, poznata i kao PAX8, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom PAX8 sa hromosoma 2.^[5]

PAX8
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 2K27
Identifikatori
Aliasi	PAX8
Vanjski ID-jevi	OMIM: 167415 MGI: 97492 HomoloGene: 2589 GeneCards: PAX8
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 2 (čovjek)[1] Bend 2q14.1 Početak 113,215,997 bp[1] Kraj 113,278,921 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 2 (miš)[2] Bend 2 A3|2 16.43 cM Početak 24,310,572 bp[2] Kraj 24,365,611 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • vezivanje sa DNK • sequence-specific DNA binding • GO:0001131, GO:0001151, GO:0001130, GO:0001204 DNA-binding transcription factor activity • GO:0001077, GO:0001212, GO:0001213, GO:0001211, GO:0001205 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific • GO:0000980 RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding • thyroid-stimulating hormone receptor activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • RNA polymerase II core promoter sequence-specific DNA binding • GO:0001200, GO:0001133, GO:0001201 DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Ćelijska komponenta • nukleoplazma • jedro Biološki proces • regulation of apoptotic process • pronephros development • regulation of metanephric nephron tubule epithelial cell differentiation • Ćelijska diferencijacija • mesonephric tubule development • positive regulation of branching involved in ureteric bud morphogenesis • kidney epithelium development • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated • positive regulation of metanephric DCT cell differentiation • negative regulation of mesenchymal cell apoptotic process involved in metanephric nephron morphogenesis • negative regulation of apoptotic process involved in metanephric collecting duct development • Nefrogeneza • pronephric field specification • positive regulation of mesenchymal to epithelial transition involved in metanephros morphogenesis • anatomical structure morphogenesis • metanephric epithelium development • mesenchymal to epithelial transition involved in metanephros morphogenesis • transcription by RNA polymerase II • regulation of thyroid-stimulating hormone secretion • transcription, DNA-templated • otic vesicle development • metanephric distal convoluted tubule development • negative regulation of mesenchymal cell apoptotic process involved in metanephros development • mesonephros development • GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated • metanephric nephron tubule formation • multicellular organism development • central nervous system development • metanephric comma-shaped body morphogenesis • branching involved in ureteric bud morphogenesis • thyroid gland development • positive regulation of thyroid hormone generation • negative regulation of apoptotic process involved in metanephric nephron tubule development • S-shaped body morphogenesis • inner ear morphogenesis • urogenital system development • sulfur compound metabolic process • metanephric S-shaped body morphogenesis • metanephros development • cellular response to gonadotropin stimulus • GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II • thyroid-stimulating hormone signaling pathway • negative regulation of cardiac muscle cell apoptotic process • ventricular septum development Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	7849	18510
Ensembl	ENSG00000125618	ENSMUSG00000026976
UniProt	Q06710	Q00288
RefSeq (mRNK)	NM_003466 NM_013951 NM_013952 NM_013953 NM_013992	NM_011040
RefSeq (bjelančevina)	NP_003457 NP_039246 NP_039247 NP_054698	NP_035170
Lokacija (UCSC)	Chr 2: 113.22 – 113.28 Mb	Chr 2: 24.31 – 24.37 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Amiokiselininska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 450 aminokiselina, a molekulska težina 48.218 Da.^[6]

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MPHNSIRSGH		GGLNQLGGAF		VNGRPLPEVV		RQRIVDLAHQ		GVRPCDISRQ
LRVSHGCVSK		ILGRYYETGS		IRPGVIGGSK		PKVATPKVVE		KIGDYKRQNP
TMFAWEIRDR		LLAEGVCDND		TVPSVSSINR		IIRTKVQQPF		NLPMDSCVAT
KSLSPGHTLI		PSSAVTPPES		PQSDSLGSTY		SINGLLGIAQ		PGSDKRKMDD
SDQDSCRLSI		DSQSSSSGPR		KHLRTDAFSQ		HHLEPLECPF		ERQHYPEAYA
SPSHTKGEQG		LYPLPLLNST		LDDGKATLTP		SNTPLGRNLS		THQTYPVVAD
PHSPFAIKQE		TPEVSSSSST		PSSLSSSAFL		DLQQVGSGVP		PFNAFPHAAS
VYGQFTGQAL		LSGREMVGPT		LPGYPPHIPT		SGQGSYASSA		IAGMVAGSEY
SGNAYGHTPY		SSYSEAWRFP		NSSLLSSPYY		YSSTSRPSAP		PTTATAFDHL

Funkcija

Ovaj gen je član porodice transkripijskih faktora uparene kutije (PAX). Članovi ove porodice gena obično kodiraju proteine koji sadrže upareni kutijski domen, oktapeptid i upareni tip homeodomena. Porodica PAX gena ima važnu ulogu u formiranju tkiva i organa tokom embrionskog razvoja i održavanju normalne funkcije nekih ćelija nakon rođenja. PAX geni daju upute za stvaranje proteina koji se vežu za određena područja DNK.^[7] Ovaj jedarni protein uključen je u folikulne ćelije štitne žlijezde razvoj i ekspresiju gena specifičnih za štitnjaču. PAX8 oslobađa hormone važne za regulaciju rasta, razvoja mozga i metabolizma. Također funkcionira u vrlo ranim fazama organogeneze bubrega, müllerovog sistema i timusa.|^[8] Osim toga, PAX8 se eksprimira u bubrežnom ekskretornom sistemu, epitelnim ćelijama endocerviksa, endometriju, jajnicima, jajovodu, sjemeničkim vezikulama, epididimisu, čelijma otočića pankreasa i limfoidnim ćelijama.^[9] PAX8 i ostali transkripcijski faktori imaju ulogu u vezanju DNK i regulaciji gena u sintezi tiroidnih hormona (Tg, TPO, Slc5a5 i Tshr).

PAX8 (i PAX2) je jedan od važnih regulatora morfogeneze urogenitalnog sistema. Oni imaju ulogu u specifikaciji prvih bubrežnih ćelija embrija i ostaju ključni faktori tokom cijelog razvoja.^[10]

Pokazalo se da PAX8 ima interakcije sa NK2 homeoboks 1.^[11]

Klinički značaj

PAX8 gen je također povezan s kongenitalnom hipotireozom zbog disgeneze štitnjače i svoje uloge u rastu i razvoju štitne žlijezde. Mutacija gena PAX8 mogla bi spriječiti ili poremetiti normalan razvoj. Ove mutacije mogu uticati na različite funkcije proteina, uključujući vezivanje DNK, aktivaciju gena, stabilnost proteina i saradnju sa koaktivatorom p300. Nedostaci PAX gena mogu rezultirati razvojnim defektima koji se nazivaju kongenitalne anomalije bubrega i urinarnog trakta (CAKUT).

Rak

PAX8 mutacije su povezane s različitim oblicima raka.

Mehanizmi

PAX8 se smatra "master regulatornim faktorom transkripcije".^[9] Kao glavni regulator, moguće je da regulira ekspresiju gena koji nisu specifični za štitnjaču. Nekoliko poznatih gena supresora tumora poput TP53 i WT1 identificirano je kao mete transkripcije u ljudskim ćelijama astrocitoma. Preko 90% tumora štitnjače nastaje iz folikulnih ćelija štitnjače.^[9]Fuzijski protein, PAX8-PPAR-γ, uključen je u neke folikulne karcinome štitnjače i folikulne varijante papilskog karcinoma štitnjače.^[12] Mehanizam za ovu transformaciju nije dobro shvaćen, ali postoji nekoliko predloženih mogućnosti.^[13][14][15]

• Inhibicija normalne funkcije PPARy himernim PAX8/PPARy proteinom putem dominantnog negativnog efekta;
• Aktivacija normalnih PPARy ciljeva zbog prekomjerne ekspresije himernog proteina koji sadrži sve funkcionalne domene divljeg tipa PPAR y;
• Deregulacija funkcije PAX8;
• Aktivacija skupa gena koji nisu povezani ni s divljim tipom PPARy ni sa divljim tipom PAX8 puteva

PAX 8 gen ima određenu povezanost s folikularnim tumorima štitnjače. Uočeno je da PAX8/PPAR y-pozitivni tumori rijetko izražavaju RAS mutacije u kombinaciji. Ovo sugerira da se folikulni karcinomi razvijaju na dva različita puta ili sa PAX8/PPAR y ili RAS.

Karakterizirane su alternativne transkripcijske varijante prerade, koje kodiraju različite izoforme.^[5] Mehanizam uključivanja gena je nepoznat. Neke studije sugeriraju da bubrežni PAX geni djeluju kao faktori za preživljavanje i omogućavaju tumorskim ćelijama da se odupru apoptozi. Smanjenje ekspresije PAX gena inhibira rast ćelija i indukuje apoptozu. Ovo bi mogao biti mogući put za terapijske ciljeve kod raka bubrega.

Neke studije sekvenciranja cijelog genoma pokazale su da PAX8 također cilja na BRCA1 (kancerogeneza), MAPK puteve (zloćudni tumori štitne žlijezde) i Ccnb1 i Ccnb2 (procesi ćelijskog ciklusa). Pokazalo se da je PAX8 uključen u proliferaciju i diferencijaciju tumorskih ćelija, transdukciju signala, apoptozu, polarnost i transport ćelija, pokretljivost i adheziju ćelija.^[9]

Pridruženi tipovi kancera

Mutacije o]]vog gena su povezane sa disgenezom štitne žlezde, folikulskim karcinomom štitne žlijezde i atipskim folikulnim adenomom štitne žlijezde.

PAX8/PPARy preuređenje čini 30-40% folikulnih karcinoma konvencionalnog tipa.,^[16] i manje od 5% onkocitnih karcinoma (tzv. neoplazme Hurthleovih ćelija).^[17]

Ekspresija PAX8 je povećana u neoplazijskim bubrežnim tkivima, Wilmsovim tumorima, raku jajnika i Müllerovim karcinomima. Iz tog razloga, imunodetekcija PAX8 se široko koristi za dijagnosticiranje primarnih i metastatskih tumora bubrega. Reaktivacija ekspresije PAX8 (ili Pax2) prijavljena je kod pedijatrijskih Wilmsovih tumora, skoro svih podtipova karcinoma bubrežnih ćelija, nefrogenih adenoma, ćelija karcinoma jajnika, mokraćne bešike, prostate i karcinoma endometrija.^[10] Ekspresija PAX8 je također indukovana tokom razvoja raka grlića materice.^[18]

Tumori koji eksprimiraju PAX8/PPARy obično su prisutni u mladoj dobi, male veličine, prisutni u čvrstom/ugniježđenom obrascu rasta i često uključuju vaskularnu invaziju.

Također pogledajte

• Pax geni