Trombin

Trombin (EC 3.4.21.5, fibrinogenaza, trombaza, trombofort, trombin-C, tropostazin, aktivirani faktor zgrušavanja krvi II, faktor zgrušavanja krvi IIa, faktor IIa, E-trombin, beta-trombin, gama-trombin) jest serin-proteaza, enzim koji je kod ljudi kodiran genom F2 sa hromosoma 11.^[5][6] Protrombin (faktor zgrušavanja II) se proteolitski cijepa kako bi se formirao trombin u proces zgrušavanja. Trombin zauzvrat djeluje kao serinska proteaza koja pretvara rastvorljivi fibrinogen u netopive niti fibrina, katalizirajući i mnoge druge reakcije povezane sa koagulacijom.

Trombin
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1A2C, 1A3B, 1A3E, 1ABI, 1ABJ, 1AD8, 1AE8, 1AI8, 1AIX, 1AWF, 1AWH, 1AY6, 1B5G, 1B7X, 1BA8, 1BB0, 1BCU, 1BHX, 1BMM, 1BMN, 1BTH, 1C1U, 1C1V, 1C1W, 1C4U, 1C4V, 1C4Y, 1C5L, 1C5N, 1C5O, 1CA8, 1D3D, 1D3P, 1D3Q, 1D3T, 1D4P, 1D6W, 1D9I, 1DE7, 1DIT, 1DM4, 1DOJ, 1DWB, 1DWC, 1DWD, 1DX5, 1E0F, 1EB1, 1EOJ, 1EOL, 1FPC, 1G30, 1G32, 1G37, 1GHV, 1GHW, 1GHX, 1GHY, 1GJ4, 1GJ5, 1H8D, 1H8I, 1HAI, 1HAO, 1HAP, 1HBT, 1HLT, 1HUT, 1HXE, 1HXF, 1IHS, 1JMO, 1JOU, 1JWT, 1K21, 1K22, 1KTS, 1KTT, 1LHC, 1LHD, 1LHE, 1LHF, 1LHG, 1MH0, 1MU6, 1MU8, 1MUE, 1NM6, 1NRN, 1NRO, 1NRP, 1NRQ, 1NRR, 1NRS, 1NT1, 1NU7, 1NU9, 1NY2, 1NZQ, 1O0D, 1O2G, 1O5G, 1OOK, 1OYT, 1P8V, 1PPB, 1QBV, 1QHR, 1QJ1, 1QJ6, 1QJ7, 1QUR, 1RD3, 1RIW, 1SB1, 1SFQ, 1SG8, 1SGI, 1SHH, 1SL3, 1SR5, 1T4U, 1T4V, 1TA2, 1TA6, 1TB6, 1THP, 1THR, 1THS, 1TMB, 1TMU, 1TOM, 1TQ0, 1TQ7, 1TWX, 1UVS, 1VR1, 1VZQ, 1W7G, 1WAY, 1WBG, 1XM1, 1XMN, 1YPE, 1YPG, 1YPJ, 1YPK, 1YPL, 1YPM, 1Z71, 1Z8I, 1Z8J, 1ZGI, 1ZGV, 1ZRB, 2A0Q, 2A2X, 2A45, 2AFQ, 2ANK, 2ANM, 2B5T, 2BDY, 2BVR, 2BVS, 2BVX, 2BXT, 2BXU, 2C8Y, 2FEQ, 2FES, 2GDE, 2GP9, 2H9T, 2HGT, 2HNT, 2HPP, 2HPQ, 2HWL, 2JH0, 2JH6, 2OD3, 2PGB, 2PGQ, 2PW8, 2R2M, 2THF, 2ZFQ, 2ZFR, 2ZG0, 2ZHE, 2ZHF, 2ZHW, 2ZI2, 2ZIQ, 2ZNK, 2ZO3, 3B23, 3B9F, 3BEF, 3BEI, 3BF6, 3BIU, 3BIV, 3BV9, 3C1K, 3C27, 3D49, 3DA9, 3DD2, 3DT0, 3DUX, 3E6P, 3EE0, 3EQ0, 3F68, 3GIC, 3GIS, 3HAT, 3HKJ, 3HTC, 3JZ2, 3LDX, 3LU9, 3NXP, 3P17, 3P6Z, 3P70, 3PO1, 3QGN, 3QLP, 3QTO, 3QTV, 3QWC, 3QX5, 3R3G, 3RLW, 3RLY, 3RM0, 3RM2, 3RML, 3RMM, 3RMN, 3RMO, 3S7H, 3S7K, 3SHA, 3SHC, 3SI3, 3SI4, 3SQE, 3SQH, 3SV2, 3T5F, 3TU7, 3U69, 3U8O, 3U8R, 3U8T, 3U98, 3U9A, 3UTU, 3UWJ, 3VXE, 3VXF, 4BAH, 4BAK, 4BAM, 4BAN, 4BAO, 4BAQ, 4BOH, 4DIH, 4DII, 4DT7, 4DY7, 4E05, 4E06, 4E7R, 4H6S, 4H6T, 4HFP, 4HTC, 4THN, 5GDS, 7KME, 8KME, 1A46, 1A4W, 1A5G, 1A61, 1AFE, 1AHT, 1DWE, 1FPH, 1HAG, 1HAH, 1HDT, 1HGT, 1IHT, 1NO9, 1TBZ, 1TMT, 1UMA, 2C8W, 2C8X, 2C8Z, 2C90, 2C93, 2CF8, 2CF9, 2CN0, 2JH5, 2PKS, 2UUF, 2UUJ, 2UUK, 2V3H, 2V3O, 2ZC9, 2ZDA, 2ZDV, 2ZF0, 2ZFF, 2ZFP, 2ZGB, 2ZGX, 2ZHQ, 3DHK, 3EGK, 3JZ1, 3K65, 3PMH, 3QDZ, 4AX9, 4AYV, 4AYY, 4AZ2, 4CH2, 4CH8, 4HZH, 4I7Y, 4LOY, 4LXB, 4LZ1, 4LZ4, 4MLF, 4N3L, 4NZE, 4NZQ, 4O03, 4RKJ, 4RKO, 4RN6, 4YES, 4UD9, 4UDW, 4UE7, 4UEH, 5AF9, 5AFY, 5AFZ, 5AHG, 5CMX, 4UFD, 5EDM, 5E8E, 5EDK, 4UFE, 4UFG, 4UFF, 5A2M, 5JDU
Identifikatori
Aliasi	F2
Vanjski ID-jevi	OMIM: 176930 MGI: 88380 HomoloGene: 426 GeneCards: F2
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 11 (čovjek)[1] Bend 11p11.2 Početak 46,719,196 bp[1] Kraj 46,739,506 bp[1]
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 2 (miš)[2] Bend 2 E1|2 50.63 cM Početak 91,455,665 bp[2] Kraj 91,466,759 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • calcium ion binding • signaling receptor binding • GO:0070122 peptidase activity • hydrolase activity • growth factor activity • serine-type peptidase activity • thrombospondin receptor activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • serine-type endopeptidase activity • lipopolysaccharide binding • heparin binding • GO:0010577 enzyme activator activity Ćelijska komponenta • Egzosom • blood microparticle • endoplasmic reticulum lumen • Golgi lumen • ćelijska membrana • extracellular region • Vanćelijsko • external side of plasma membrane • collagen-containing extracellular matrix Biološki proces • blood coagulation, intrinsic pathway • regulation of blood coagulation • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling • positive regulation of collagen biosynthetic process • multicellular organism development • peptidyl-glutamic acid carboxylation • acute-phase response • positive regulation of reactive oxygen species metabolic process • endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport • positive regulation of cell growth • cell surface receptor signaling pathway • Regulacija ekspresije gena • positive regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol • positive regulation of cell population proliferation • leukocyte migration • negative regulation of fibrinolysis • positive regulation of blood coagulation • regulation of cytosolic calcium ion concentration • response to wounding • signal peptide processing • positive regulation of phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway • regulation of cell shape • Hemostaza • negative regulation of proteolysis • negative regulation of platelet activation • negative regulation of astrocyte differentiation • positive regulation of protein phosphorylation • Fibrinoliza • Koagulacija (krv) • Proteoliza • platelet activation • positive regulation of protein localization to nucleus • positive regulation of lipid kinase activity • regulation of complement activation • antimicrobial humoral immune response mediated by antimicrobial peptide • negative regulation of cytokine production involved in inflammatory response • regulation of signaling receptor activity • G protein-coupled receptor signaling pathway • positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT • blood coagulation, fibrin clot formation Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	2147	14061
Ensembl	ENSG00000180210	ENSMUSG00000027249
UniProt	P00734	P19221
RefSeq (mRNK)	NM_000506 NM_001311257	NM_010168
RefSeq (bjelančevina)	NP_000497	NP_034298
Lokacija (UCSC)	Chr 11: 46.72 – 46.74 Mb	Chr 2: 91.46 – 91.47 Mb
PubMed pretraga	[3]	[4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Struktura

Sidrenje goveđeg protrombina na membranu kroz njegov Gla domen.^[7]

Molekulska težina protrombina je približno 72.000 Da. Katalitski domen se oslobađa iz protrombinskog fragmenta 1.2, kako bi se stvorio aktivni enzim trombin, koji ima molekulsku težinu od 36.000 Da. Strukturno, član je velikog PA-klana proteaza.

Protrombin se sastoji od četiri domena; N-terminal Gla domen, dva Kringelova domen]]a i C-terminalni tripsinu-sličan domen serin-proteaza. Faktor Xa sa faktorom V kao kofaktorom dovodi do cijepanja Gla i dva Kringleova domena (formirajući zajedno fragment nazvan fragment 1.2) i ostavlja trombin, koji se sastoji isključivo od domen serinske proteaze.^[8]

Kao što je slučaj sa svim serin-proteazama, protrombin se pretvara u aktivni trombin proteolizom unutrašnje peptidne veze, izlažući novi N-terminalni Ile-NH3. Historijski model aktivacije serinskih proteaza uključuje inserciju ovog novoformiranog N-kraja teškog lanca u β-barelsko podsticanje ispravne konformacije katalitskih ostataka.^[9] Za razliku od kristalnih struktura aktivnog trombina, studije masene spektrometrije razmjene vodika i deuterija pokazuju da se ovaj N-terminalni Ile-NH3 ne ubacuje u β-barel u apo obliku trombina. Međutim, čini se da vezivanje aktivnog fragmenta trombomodulina alosterno promoviše aktivnu konformaciju trombina insercijom ovog N-terminalnog regiona.^[10]

Gen

Gen za trombin (protrombin) nalazi se na hromosomu 11, regija p11-q12.^[5]

Procjenjuje se da u svijetu postoji oko 30 ljudi kojima je dijagnosticiran urođeni oblik nedostatka faktora II,^[11] koji ne treba brkati sa mutacijom protrombin G20210A, koja se također naziva mutacijom faktora II. Prothrombin G20210A je urođen.^[12]

Protrombin G20210A obično nije praćen drugim mutacijama faktora (tj. najčešći je faktora V Leiden). Gen može biti naslijeđen heterozigotno (1 par), ili mnogo rjeđe, homozigotno (2 para), i nije povezan sa spolom ili krvnom grupom. Homozigotne mutacije povećavaju rizik od tromboze više od heterozigotnih mutacija, ali relativno povećan rizik nije dobro dokumentiran. Ostali potencijalni rizici za trombozu, kao što su oralni kontraceptivi mogu biti dodatni. Prethodno prijavljeni odnos upalne bolesti crijeva (tj. Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) i mutacije protrombina G20210A ili faktor V Leidenove mutacije je suprotstavljen istraživanjima.^[13]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 622 aminokiseline, a molekulska težina 70.037 Da.

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MAHVRGLQLP		GCLALAALCS		LVHSQHVFLA		PQQARSLLQR		VRRANTFLEE
VRKGNLEREC		VEETCSYEEA		FEALESSTAT		DVFWAKYTAC		ETARTPRDKL
AACLEGNCAE		GLGTNYRGHV		NITRSGIECQ		LWRSRYPHKP		EINSTTHPGA
DLQENFCRNP		DSSTTGPWCY		TTDPTVRRQE		CSIPVCGQDQ		VTVAMTPRSE
GSSVNLSPPL		EQCVPDRGQQ		YQGRLAVTTH		GLPCLAWASA		QAKALSKHQD
FNSAVQLVEN		FCRNPDGDEE		GVWCYVAGKP		GDFGYCDLNY		CEEAVEEETG
DGLDEDSDRA		IEGRTATSEY		QTFFNPRTFG		SGEADCGLRP		LFEKKSLEDK
TERELLESYI		DGRIVEGSDA		EIGMSPWQVM		LFRKSPQELL		CGASLISDRW
VLTAAHCLLY		PPWDKNFTEN		DLLVRIGKHS		RTRYERNIEK		ISMLEKIYIH
PRYNWRENLD		RDIALMKLKK		PVAFSDYIHP		VCLPDRETAA		SLLQAGYKGR
VTGWGNLKET		WTANVGKGQP		SVLQVVNLPI		VERPVCKDST		RIRITDNMFC
AGYKPDEGKR		GDACEGDSGG		PFVMKSPFNN		RWYQMGIVSW		GEGCDRDGKY
GFYTHVFRLK		KWIQKVIDQF		GE

Sinteza

Trombin se proizvodi enzimskim cijepanjem dva mjesta na protrombinu aktiviranim faktorom X (Xa). Aktivnost faktora Xa je znatno poboljšana vezivanjem za aktivirani faktor V (Va), nazvan protrobinazni kompleks. Protrombin se proizvodi u jetri i kotranslacijski modificira u reakciji ovisnoj o vitaminu K koja pretvara 10-12 glutaminskih kiselina na N-kraju molekule u gama-karboksiglutaminsku kiselinu (Gla).^[14] U prisustvu kalcija, Gla ostaci pospešuju vezivanje protrombina za fosfolipidne dvoslojeve. Nedostatak vitamina K ili primjena antikoagulansa varfarina inhibira proizvodnju ostataka gama-karboksiglutaminske kiseline, usporavajući aktivaciju koagulacijske kaskade.

Kod odraslih ljudi, normalan nivo aktivnosti antitrombina u krvi je izmjeren na oko 1,1 jedinica/mL. Nivo trombina u novorođenčadi se stalno povećava nakon rođenja, kako bi dostigao normalne nivoe kod odraslih, od nivoa od oko 0,5 jedinica/ml 1 dan nakon rođenja, do nivoa od oko 0,9 jedinica/ml nakon 6 mjeseci života.^[15]

Klinički značaj

Aktivacija protrombina je ključna u fiziološkoj i patološkoj koagulaciji. Opisane su različite rijetke bolesti koje uključuju protrombin (npr. hipoprotrombinemija). Antiprotrombinska antitela u autoimunskoj bolesti može biti faktor u formiranju lupus-antikoagulansa (također poznatog kao antifosfolipidni sindrom). Hiperprotrombinemija može biti uzrokovana mutacijom G20210A.

Trombin, snažan vazokonstriktor i mitogen, uključeni su kao glavni faktori u vazospazamu nakon subarahnoidalnog krvarenja. Krv iz rupture moždane aneurizme zgrušava se oko cerebralnih arterija, oslobađajući trombin. Ovo može izazvati akutno i produženo sužavanje krvnog suda, što može dovesti do cerebralne ishemije i infarkta (moždani udar).

Osim ključne uloge u dinamičkom procesu stvaranja tromba, trombin ima izražen proupalni karakter, koji može uticati na nastanak i napredovanje ateroskleroze. Djelujući preko svojih specifičnih receptora na ćelijskoj membrani (receptora aktiviranih proteazom: PAR-1, PAR-3 i PAR-4), koji su obilno eksprimirani u svim sastojcima zidova arterijskih sudova , trombin ima potencijal da ispoljava proaterogeno djelovanje kao što su upala, regrutacija leukocita u aterosklerotski plak, pojačani oksidativni stres, migracija i proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, apoptoza i angiogeneza.^[16][17][18]

Trombin je uključen u fiziologiju krvnih ugruška. Njegovo prisustvo ukazuje na postojanje ugruška. U 2013. godini razvijen je sistem za detekciju prisustva trombina kod miševa. Kombinira peptidom obložen gvožđe-oksid povezan sa "reporterskim hemikalijama". Kada se peptid veže za molekulu trombina, oslobađa se reporter i pojavljuje u urinu, gdje se može otkriti. Testiranje na ljudima nije sprovedeno.^[19]

Također pogledajte

• Kerastocitin
• Fibrinsko ljepilo
• Fibrinogen
• Proteaza
• Mapa proteolize
• Test stvaranja trombina